27/12/2017

Xenotrapianti, ancora nuovi progressi

Denner J. Paving the path toward porcine organs for transplantation. N Engl J Med 2017; 377(19):1891-1893.

Lo xenotrapianto di organi, tessuti e cellule da suini è una delle risposte più promettenti alla cronica carenza di organi che da anni vede impegnati ricercatori di tutto il mondo.

I suini sono fisiologicamente simili agli esseri umani, si riproducono in tempi relativamente brevi, fanno figliate numerose e sono facilmente clonati e/o geneticamente modificati.

Il contraltare di questi vantaggi è rappresentato dal rischio di rigetto immunologico dell’organo e dalla trasmissione di microrganismi suini.

Tuttavia, il campo degli xenotrapianti ha visto notevoli progressi negli ultimi anni. In particolare, due studi clinici hanno dimostrato la possibilità di trapiantare con successo cellule pancreatiche di maiale per il trattamento del diabete senza alcuna trasmissione di microrganismi di origine suina (Wynyard S, et al. Microbiological safety of the first clinical pig islet xenotransplantation trial in New Zealand. Xenotransplantation 2014); (Morozov VA, et al. No PERV transmission during a clinical trial of pig islet cell transplantation. Virus Res 2017).

Ciononostante, il rischio di trasmettere batteri, virus e altri microrganismi è comunque presente, anche se ancora non siamo in grado di sapere se i virus di origine suina abbiano la capacità di infettare e indurre la malattia nel ricevente umano.

Fortunatamente esistono metodi affermati in grado di produrre animali donatori privi di virus come il trasferimento di embrioni, lo svezzamento precoce, la vaccinazione, i farmaci antivirali e l’isolamento. Tuttavia, queste precauzioni possono fare ben poco per ridurre il rischio di trasmissione placentare di HEV e non hanno alcun effetto sui retrovirus endogeni.

Questo perché i retrovirus creano una copia di DNA dal loro genoma RNA (usando l’enzima virale trascrittasi inversa) e inseriscono questo nel genoma della cellula ospite. Quando questo si verifica in una cellula ovocita o negli spermatozoi coinvolti nella generazione della progenie, i provirus, come altri geni, possono essere trasmessi ai discendenti.

L’unico modo per disattivare la possibilità di trasmissione è la modifica del genoma. I primi tentativi in tale direzione hanno però fallito perché i tagli multipli del genoma avevano procurato effetti citotossici (Semaan M, et al. Cytotoxic effects during knock out of multiple porcine endogenous retrovirus (PERV) sequences in the pig genome by zinc finger nucleases. PLoS One 2015).

Ma è di qualche giorno fa la notizia che un gruppo internazionale di ricercatori sia riuscito a generare suini sani, disattivando il percorso di trasmissione ai discendenti. (Niu D, et al. Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9. Science 2017).

I ricercatori avrebbero modificato il genoma dei fibroblasti fetali suini utilizzando il percorso CRISPR-Cas per disattivare l’accesso a tutte le sequenze e trasferito i nuclei di queste cellule in oociti enucleati di maiale (un processo chiamato clonazione terapeutica), quindi hanno impiantato gli embrioni risultanti (da 200 a 300 embrioni) a scrofe surrogate.

Sebbene la riuscita della gravidanza sia risultata leggermente inferiore agli embrioni wild-type derivati da fibroblasti fetali primari, sono stati prodotti 37 maialini da 17 scrofe con il percorso di trasmissione disattivato.

Complessivamente sono sopravvissuti 15 piccoli, il più longevo e sano dei quali aveva raggiunto l’età di 4 mesi al momento della pubblicazione dello studio.

Il metodo, dunque, è in grado di portare il rischio di trasmissione dopo xenotrapianto allo zero.

Tuttavia, altri ostacoli si frappongono allo xenotrapianto come procedura medica di routine. Non ultimo lo studio e l’introduzione di ulteriori modifiche genetiche per prevenire il rigetto immunologico, in particolare il rigetto iperacuto che è il segno distintivo dello xenotrapianto.

Ciononostante la possibilità di utilizzare organi di suini per il trapianto sembra più vicina.

 

 

 

 

 

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