23/02/2018

Terapia genica: trapianto di staminali del sangue nel tessuto cerebrale

Capotondo A, Milazzo R, Garcia-Manteiga JM, et al. Intracerebroventricular delivery of hematopoietic progenitors results in rapid and robust engraftment of microglia-like cells. Science Advances 2017: 3, (12):e1701211.

Una tecnica di trapianto e terapia genica che si basa sul trapianto di cellule staminali del sangue direttamente al cervello la cui efficacia è stata dimostrata per la prima volta in laboratorio presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica dell’Ospedale San Raffaele di Milano e il Boston Children’s Hospital/Dana Farber Cancer Institute di Harvard.

Lo studio, pubblicato recentemente su Science Advances, dimostra per la prima volta l’efficacia di una terapia genica che si basa sul trapianto di cellule staminali del sangue direttamente nei ventricoli cerebrali per dare origine a una progenie di cellule residenti in grado di svolgere un’azione terapeutica in tempi rapidi.

Altre evidenze avevano indicato indicato che le cellule staminali ematopoietiche progenitrici (HSPCs) possono servire come veicoli per la consegna molecolare di sostanze terapeutiche al cervello, contribuendo alla crescita di popolazioni di cellule mieloidi residenti.

Tuttavia, per esercitare il loro potenziale terapeutico, l’attecchimento deve essere veloce ed efficace. Inoltre, rimaneva da valutare la natura delle cellule ricostituite dopo il trapianto e se le stesse avrebbero potuto comprendere anche le cellule della microglia, ovvero, le  cellule della glia che rappresentano la prima e principale difesa immunitaria attiva del sistema nervoso centrale.

Soprattutto non era dato sapere se le cellule ricostituite sarebbero state coerenti nella funzione a quelle della microglia che hanno un’origine evolutiva distinta da quella del midollo osseo.

Per di più rappresentano le cellule mieloidi più abbondanti e funzionalmente eterogenee all’interno del cervello e la loro sostituzione funzionale con cellule metabolicamente competenti sarebbe particolarmente rilevante a fini terapeutici.

La microglia e le cellule mieloidi, svolgono, infatti, un ruolo cruciale in molti dei processi patogenetici che contribuiscono al danno tissutale nelle malattie neurodegenerative come la neuro-infiammazione e lo stress ossidativo (Cartier N, et al. The role of microglia in human disease: Therapeutic tool or target? Acta Neuropathol. 2014).

In questo studio viene di fatto dimostrato che le cellule staminali ematopoietiche e frazioni di esse, quando iniettate nei ventricoli cerebrali di topi, generano una popolazione antenata simile alla microglia.

I ricercatori hanno visto che, rispetto al trapianto per via endovenosa, il trapianto Intra-cerebro-ventricolare di cellule staminali ematopoietiche progenitrici è associato con una vasta ed esclusiva ricostituzione delle cellule mieloidi del cervello, confermando l’ipotesi che l’attecchimento delle cellule del donatore nel tessuto emopoietico non è necessario per la sostituzione della microglia (Capotondo A, et al.  Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012).

Piuttosto, l’inserimento di queste cellule direttamente nel cervello probabilmente favorisce la proliferazione e la differenziazione in cellule della microglia.

È quindi un percorso di consegna che può avere rilevanza terapeutica perché in grado di aumentare il trasporto di molecole direttamente al cervello e questo apre nuove strade per applicazioni terapeutiche tramite trapianto autologo anziché allogenico nelle patologie neurodegenerative che colpiscono i tessuti ematopoietici del sistema nervoso centrale come mostrato in un prototipo di malattie da accumulo lisosomiale (LSD) nei modelli animali umanizzati.

Questo perché la progenie delle cellule staminali ha la potenzialità di colonizzare i tessuti, incluso il sistema nervoso centrale e può servire come veicolo per la consegna di molecole terapeutiche attraverso la barriera emato-encefalica (Lorioli L, et al. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: An ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet 2016).

Inoltre, rinnovando le cellule mieloidi della microglia e modulandone il fenotipo e la funzione, si potrebbero contribuire alla mitigazione dei principali eventi patologici nel cervello malato.

In sintesi, i dati forniscono una forte evidenza che il trapianto di HSPC nei ventricoli cerebrali, permette la ricostituzione di cellule con caratteristiche della microglia e che la consegna intra-cerebro-ventricolare è dotata di un potenziale curativo per le malattie da accumulo lisosomiale e potenzialmente per altre condizioni neurodegenerative per le quali il deposito puntale e costante di proteine al cervello si presume essere terapeutico.

N.B. Le news sono un riassunto fedele dell’articolo originale e non riflettono la posizione ufficiale del CNT

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