22/09/2017

Prospettiva storica del trapianto cellulare nella malattia di Parkinson

Boronat-García A, Guerra-Crespo M, Drucker-Colín R. Historical perspective of cell transplantation in Parkinson’s disease. World J Transplant. Jun 24, 2017; 7(3): 179-192.

Sin dagli anni ’80 l’innesto cellulare è stato considerato un approccio terapeutico per la malattia di Parkinson (PD).

I sintomi motori classici della malattia sono causati dalla perdita di neuroni dopaminergici nella zona del cervello intermedia tra il mesencefalo e il diencefalo (substantia nigra pars compacta), che porta a un decremento nella liberazione della dopamina. Di conseguenza, il trapianto cellulare consiste nell’innesto di cellule produttrici di dopamina direttamente nel cervello per ristabilirne i livelli fisiologici.

Finora sono state proposte diverse fonti di cellule in grado di indurre vantaggi funzionali su modelli di Parkinson animali e umani, tuttavia, i miglioramenti osservati sono risultati altamente variabili tra singoli soggetti e le cause di questa variabilità non sono ancora pienamente comprese.

Questa revisione fornisce una panoramica generale degli studi pionieristici effettuati in modelli animali di Parkinson che hanno costituito le basi per i primi studi clinici negli esseri umani e li confronta con gli ultimi risultati per individuare gli aspetti più rilevanti che rimangono ancora senza risposta.

Il focus principale delle discussioni rappresentate nello studio è sui meccanismi associati alla sopravvivenza e alla funzionalità dei trapianti, includendo il ruolo della dopamina rilasciata dagli innesti e la capacità delle cellule innestate di estendere fibre muscolari e di integrarsi nel circuito motorio.

Partendo dal primo trapianto eseguito su modello animale nel 1979 con l’intento di determinare se le cellule produttrici di dopamina una volta innestate avrebbero potuto ridurre le alterazioni motorie nel modello animale (Björklund A, et al. Reconstruction of the nigrostriatal dopamine pathway by intracerebral nigral transplants. Brain Res 1979), gli autori riportano la cronistoria dei vari approcci per combattere la malattia di Parkinson fino ai tempi odierni in cui, molte relazioni, hanno riferito sulla sopravvivenza del tessuto trapiantato e sugli effetti benefici in questi modelli  contribuendo così all’inizio dell’epoca degli innesti cellulari. 

Ma le origini di questo approccio risalgono a molti anni or sono. Basti pensare che il primo rapporto conosciuto del trapianto di tessuti neurali nel cervello è stato condotto da Thompson nel 1890, che pubblicò una breve descrizione della sopravvivenza transitoria del tessuto corticale del gatto innestato nel cervello di un cane (Thompson V. Successful brain grafting. NY Med J 1890).

Più tardi, nel 1917, Dunn trovò che il tessuto di corteccia cerebrale neonatale del ratto trapiantato nel cervello di ratto adulto, era in grado di sopravvivere, crescere e addirittura presentare fibre mielinizzate (Dunn E, et al. Primary and secondary findings in a series of attempts to transplant cerebral cortex in the albino rat. J Comp Neurol 1917).

Il primo tipo di cellule utilizzate per l’innesto cerebrale nel modello di ratto sono state le cellule fetali mesencefaliche ventrali (FVM), selezionate proprio perché contenenti neuroni dopaminergici. Nel 1979 e nel 1980, due studi indipendenti confermarono la loro capacità di sopravvivenza dopo l’innesto e furono la prima dimostrazione di un esito funzionale indotto dall’innesto di cellule esogene nel cervello.

Oggi, le cellule derivate da FVM rimangono ancora una delle fonti più promettenti per l’innesto cellulare e molte altre informazioni sono state ottenute usando questa sorgente cellulare rispetto ad altri tipi di cellule (Barker RA, et al. Cell-based therapies for Parkinson disease-past insights and future potential. Nat Rev Neurol 2015).

Tuttavia, il grosso problema legato all’uso del tessuto FVM come fonte d’innesto è la preoccupazione etica sull’uso di tessuto derivato dal feto che ha portato alla ricerca di fonti cellulari alternative come le cellule di cromaffina (cellule neuroendocrine che sintetizzano e rilasciano catecolamine dalla midollare surrenale [AM] nel flusso sanguigno in risposta alla stimolazione simpatica). Questa fonte cellulare era stata scelta per la capacità sostitutiva delle cellule cromaffine di produrre dopamina come le cellule FVM. Più tardi è stato dimostrato che gli innesti AM contengono si alte concentrazioni di adrenalina e noradrenalina, ma basse concentrazioni di dopamina (Freed WJ, et al. Catecholamine content of intracerebral adrenal medulla grafts. Brain Res 1983).

L’articolo oltre agli studi su modelli animali, fa una panoramica generale delle sperimentazioni cliniche che sono state eseguite sull’uomo utilizzando entrambe le sorgenti cellulari descritte (cellule FVM e AM derivate), riferendo come queste ultime siano state le prime a essere testate in pazienti con malattia di Parkinson e con risultati simili a quelli osservati nei modelli animali (Madrazo I, et al. Open microsurgical autograft of adrenal medulla to the right caudate nucleus in two patients with intractable Parkinson’s disease. N Engl J Med 1987).

In sostanza lo studio è un continuo riferimento alle intuizioni e ai ripensamenti che si sono susseguiti negli anni.

Tuttavia, i progressi importanti che sono stati fatti dalla prima dimostrazione di un effetto funzionale degli innesti di cellule dopaminergiche, hanno dimostrato che le cellule FVM derivate sono la migliore sorgente cellulare per il trattamento del Parkinson.

Infatti, sopravvivono, estendono le proiezioni, liberano dopamina e, cosa più importante, alleviano le alterazioni del sistema motorio sia nei modelli animali che nei soggetti umani con malattia di Parkinson.

E, anche se la comprensione completa dei meccanismi che sono alla base richiederà una vasta ricerca sugli aspetti fondamentali della fisiologia molecolare, cellulare e della funzione della rete neuronale, al fine di scoprire il reale potenziale degli innesti cellulari per il trattamento del Parkinson, si tratta di risultati importanti e incoraggianti in quanto indicano la possibilità di ricostruire il percorso dopaminergico nigrostriatale.

 

N.B. Le news sono un riassunto fedele dell’articolo originale e non riflettono la posizione ufficiale del CNT

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