18/05/2018

Nuovi farmaci contro l’ipertensione polmonare per ridurre la necessità di trapianto

Pandey D, Nomura Y, Rossberg MC, Romer L, et al. Hypoxia Triggers SENP1 (Sentrin-Specific Protease 1) Modulation of KLF15 (Kruppel-Like Factor 15) and transcriptional regulation of Arg2 (Arginase 2) in pulmonary endothelium. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018;38(4):913-926.

Lavorando con le cellule che rivestono lo strato più interno dei vasi sanguigni, i ricercatori della Johns Hopkins Medical Institution di Baltimora affermano di aver fatto un passo in avanti nella comprensione della biologia sottostante l’ipertensione polmonare, una patologia ingravescente che porta allo scompenso cardiaco destro e alla morte.

Secondo le più recenti statistiche, nei soli Stati Uniti, l’ipertensione polmonare colpisce circa 109 persone per milione di abitanti sotto i 65 anni e 451 per milione oltre i 65 anni.

“La condizione può essere inizialmente gestita attraverso farmaci che massimizzano il flusso di sangue attraverso i polmoni e, nei casi più gravi, con il trapianto di cuore o cuore-polmone, ma non ci sono donatori a sufficienza per trattare tutti i pazienti che presentino l’indicazione al trapianto”, afferma l’autore senior dello studio.

Tuttavia, una possibile svolta potrebbe arrivare dalla ricerca. Infatti, è di recente pubblicazione uno studio sulla rivista scientifica Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, in cui i ricercatori, conducendo studi sulle cellule endoteliali, dimostrano che una proteina chiamata KLF15 (fattore 15 di tipo Kruppel) proteggerebbe queste cellule dai gravi danni causati dalla privazione di ossigeno.

La proteina KLF15 è un regolatore chiave di alcuni geni preposti al corretto mantenimento della funzione dei vasi sanguigni polmonari e svolgerebbe un ruolo protettivo sul sistema cardiovascolare in condizioni simili a quelle che gli animali attuano durante il letargo.

In particolare, nello studio, i ricercatori riferiscono di essere in grado di alterare geneticamente le cellule in modo tale da indurre un aumento dell’espressione di KLF15, invertendo il danno e ripristinando il loro normale funzionamento nonostante l’esposizione a bassi livelli di ossigeno.

In pratica il procedimento suggerirebbe nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci che non solo controllano l’ipertensione polmonare ma possono anche invertire la malattia o curarla senza necessità di ricorrere al trapianto nei casi più avanzati.

Le proteine della famiglia Kruppel-like factors (KLF) sono note per essere importanti regolatori della funzione evolutiva e biologica dei vasi sanguigni.

La stessa proteina KLF15 ha dimostrato di recente di svolgere un ruolo protettivo in alcune condizioni cardiache come l’insufficienza cardiaca e la formazione di aneurismi aortici, ma il suo ruolo nell’alterazione della funzione delle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni del polmone non era noto.

“Quando le cellule sono esposte a bassi livelli di ossigeno, producono grandi quantità di sostanze reattive dell’ossigeno che sono dannose, e una minore quantità di ossido nitrico, che invece è protettivo; aver osservato il meccanismo che porta le cellule a uno stato di stress ossidativo, ci ha fatto meglio comprendere il modo in cui i bassi livelli di ossigeno deteriorano i vasi sanguigni e complicano l’ipertensione polmonare, ed è molto importante per la comunità medica avere una migliore comprensione di ciò che accade nella malattia di base”, sottolineano i ricercatori.

“Aumentando l’espressione di KLF15 in queste cellule, la produzione di sostanze reattive dell’ossigeno diminuisce, mentre aumenta l’ossido nitrico che dilatando i vasi sanguigni aumenta il flusso ematico rimodellando l’infiammazione anomala dei vasi sanguigni e ripristinando il naturale equilibrio cellulare.

In pratica i ricercatori hanno scoperto e osservato il meccanismo di protezione naturale attuato dagli animali in letargo come una potenziale terapia nel contesto di uno stimolo stressante qual è la carenza o la privazione di ossigeno.

Il meccanismo è chiamato SUMOylation e gli agenti che promuovono questo processo inibendo l’enzima des-SUMOYlating SENP1 (proteasi specifico della sentinella 1), potrebbero diventare nuove terapie per l’ipertensione polmonare.

Il passo successivo è quello di testare queste terapie nei ratti e nei topi, se i risultati saranno quelli attesi, le strategie per aumentare KLF15 possono rappresentare nuovi approcci terapeutici per questa debilitante condizione nell’uomo.

 

 

 

 

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