03/09/2018

Lezioni apprese e percorsi da seguire negli studi sulla tolleranza immunologica

Kurian SM, Whisenant TC, Mathew JM, Leventhal JR, et al. Transcriptomic studies in tolerance: Lessons learned and the path forward. Hum Immunol 2018 ;79(5):395-401.

L’immunosoppressione dopo il trapianto di organi solidi è un fenomeno molto complesso.

Negli ultimi decenni, la comunità dei trapianti ha assistito a grandi progressi nella cura dei pazienti trapianti, con tassi di successo in progressivo aumento come dimostrato da una migliore sopravvivenza dei pazienti e dell’organo trapiantato.

Il rovescio della medaglia è rappresentato dagli effetti avversi associati a questi agenti immunosoppressivi e ai rischi dell’immunosoppressione a lungo termine che presenta non poche sfide per i medici.

Ciò richiede di soppesare attentamente rischi e benefici di una immunosoppressione eccessiva o insufficiente.

Idealmente se tutti i trapiantati potessero sviluppare tolleranza immunologica specifica verso il donatore, si potrebbe migliorare ancor più drasticamente la sopravvivenza del trapianto a lungo termine e senza la necessità di agenti immunosoppressivi.

Ma, in assenza di questa situazione ideale, l’approccio migliore è quello di sviluppare strumenti per determinare l’adeguatezza dell’immunosoppressione in ogni paziente, in modo da individualizzare o personalizzare la terapia.

Purtroppo, nonostante gli attuali studi sulla genomica dei biomarcatori di tolleranza nel trapianto, al momento non esistono strumenti clinicamente validati per aumentare o diminuire in sicurezza il livello di immunosoppressione adeguato e benefico per il paziente.

In considerazione di ciò, in questo studio gli autori discutono in primo luogo, i progressi compiuti nella ricerca di biomarcatori genomici di tolleranza immunologica e le vie future per lo sviluppo di tali biomarcatori soprattutto nel trapianto di rene.

In secondo luogo, forniscono una serie di principi guida sull’identificazione delle insidie, dei vantaggi e degli svantaggi degli studi che generano dati genomici volti a comprendere la tolleranza in tutti i trapianti di organi solidi.

Nell’articolo si trovano dunque riassunte tutte le principali tappe della ricerca, dalla profilatura dell’RNA e del trascrittoma, quali aspetti centrali della tolleranza, al sequenziamento del genoma umano, della tecnologia Microarray che ha permesso di esaminare l’intero genoma umano su un singolo chip rendendolo molto interessante per la scoperta di biomarcatori e di farmaci creando una nuova branca sfociata nella farmacogenomica, per arrivare alla descrizione delle tecniche Next Generation Sequencing (NGS) che, permettendo in un solo esperimento la caratterizzazione simultanea dei genomi, l’individuazione di riarrangiamenti cromosomici e le delezioni, hanno cambiato l’itero panorama della profilazione trascrizionale.

L’uso delle tecnologie NGS nel trapianto è ancora nella fase iniziale ma ha il potenziale di rispondere a domande fondamentali sull’immunologia dei trapianti e in particolare proprio sulla tolleranza.

C’è dunque un reale bisogno di biomarcatori genomici nel trapianto di organi sia in termini di rilevamento dei fenotipi di rigetto che di biomarker di tolleranza, sia, in particolare, per fungere da guida a una sospensione sicura dell’immunosoppressione.

Ma nonostante i continui progressi tecnologici, i passaggi specifici che governano il modo in cui certe molecole o percorsi influenzano la risposta immunitaria post-trapianto e la tolleranza, rimangono ancora elusivi.

Quindi, poiché l’obiettivo comune dei ricercatori è quello di migliorare i risultati del trapianto attraverso la comprensione della risposta immunologica e delle cause sottostanti il rigetto, gli autori invitano a una maggiore collaborazione tra i tanti gruppi che studiano tali meccanismi, al fine di ottenere campioni di maggiori dimensioni e protocolli clinici e di laboratorio standardizzati che permettano di arrivare in modo più efficiente all’individuazione di biomarcatori predittivi di tolleranza al trapianto.

I risultati dipenderanno proprio dalla corretta progettazione degli studi, dalla standardizzazione dei protocolli, dalla loro integrazione e dalle ipotesi guidate dai dati. La mancanza di chiarezza riguardo al percorso d’implementazione clinica dei biomarcatori è, infatti, ancora un problema, in cui molti marcatori non invasivi pubblicati non sono stati poi utilizzati clinicamente nonostante le ampie dimensioni del campione e gli studi di convalida.

Secondo gli autori tutto ciò significa arrivare ad avere a studi clinici collaborativi che contengano un braccio interventistico per testare i marcatori più promettenti e un braccio meccanicistico con endpoint clinici e molecolari attentamente studiati.

 

N.B. Le news sono un riassunto fedele dell’articolo originale e non riflettono la posizione ufficiale del CNT

 

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