07/11/2017

Dall’American Transplant Congress i temi “caldi” del prossimo futuro

Pullen LC. 2017 American Transplant Congress focuses on hot issues. Am J Transplant 2017;17(8):1963-1964. doi: 10.1111/ajt.14405.

Mitocondri definiti “onnipotenti”, microbiota intestinale, sistema immunitario innato, cellule T regolatorie e cellule B.

Sono questi i temi più caldi trattati a Chicago in occasione del Congresso annuale dell’American Society of Transplant Surgeons (ASTS) e dell’American Society of Transplantation (AST) e, secondo gli intervenuti, saranno sempre questi i temi che incideranno maggiormente sul futuro dei trapianti.

I mitocondri  onnipotenti  ovvero le centrali energetiche della cellula che, secondo i ricercatori della Duke University di Durham  (Carolina del Nord), influenzano l’attivazione delle cellule guidando l’infiammazione dei tessuti endoteliali vascolari che può portare all’alloraeattività delle cellule T e alla promozione del rigetto dell’organo trapiantato (Mills EL, et al. Mitochondria are the powerhouses of immunity. Nat Immunol 2017).

Il rilascio mitocondriale servirebbe pertanto come un segnale di pericolo che anticipa la manifestazione clinica del rigetto. Se questa ipotesi si dovesse dimostrare vera potrebbe rappresentare un legame tra l’immunità innata e quella adattativa nella fase iniziale della risposta alloimmunitaria.

Inoltre, un’altra ricerca della Harvard Medical School di Boston presentata al congresso, indica che il DNA mitocondriale aumenta nei processi infiammatori dell’invecchiamento. In particolare, l’invecchiamento aumenta il livello del DNA mitocondriale, il che a sua volta aumenta la probabilità che le cellule dendritiche possano essere attivate per orchestrare le risposte delle cellule T proinfiammatorie. Queste risposte alle cellule T potrebbero quindi influenzare la sopravvivenza degli innesti più anziani e l’intero processo chiarirebbe l’associazione tra l’età dell’organo e l’aumentata suscettibilità a lesioni renali acute.

Il microbiota. È stato spiegato che il microbiota intestinale può ora essere classificato dettagliatamente sulla base del sequencing RNA ribosomico 16S. Si tratta di un ecosistema in cui gli elementi costituenti devono coesistere in modo equilibrato e armonico ma l’ecosistema può variare a seconda delle circostanze dell’individuo.

D’interesse per la comunità di trapianto è il fatto che il Bifidobacterium (uno dei principali generi di batteri che costituiscono la flora del colon) può modulare l’infiammazione e la fibrosi dell’allograft. Inoltre, i ricercatori dell’Università di Chicago (Illinois) hanno riferito che la colonizzazione cutanea di batteri commensali è sufficiente ad accelerare il rigetto dell’innesto cutaneo e suggerito che i cambiamenti nel microbiota locale di un organo colonizzato possono effettivamente influenzare il risultato dell’innesto. Il lavoro ha portato al targeting dei costituenti microbici in compartimenti anatomici specifici per aumentare la sopravvivenza del trapianto.

Il sistema immunitario innato è stato un altro argomento caldo al Congresso, grazie anche ai recenti studi che si stanno conducendo. I ricercatori dell’Università di Pittsburgh  hanno osservato che le cellule del sistema immunitario innato sono in grado di esibire caratteristiche adattative e riconoscere gli antigeni. Hanno anche evidenziato che le cellule dendritiche possono interagire con il complesso maggiore d’istocompatibilità degli innesti dei donatori e che sono quindi in grado di arrestare le cellule specifiche dell’antigene nell’innesto. Inoltre, i colleghi della Stanford University di Palo Alto (California) hanno identificato una firma di macrofagi M1 a tre generi che può identificare non solo le biopsie con rigetto acuto, ma anche le lesioni subcliniche. In particolare, il punteggio M1 è stato efficace nella diagnosi di rigetto acuto in 403 biopsie di quattro organi diversi e questo ha indotto i ricercatori a concludere che  la firma M1 può essere utilizzata come marcatore prognostico del fallimento del trapianto. Questa conclusione è stata rafforzata dal fatto che, in una coorte indipendente di trapianti renali, la firma M1 è stata in grado di stratificare i pazienti ad alto rischio d’insufficienza del graft a lungo termine già nei 15 giorni successivi alla biopsia. I trapiantologi dovrebbero quindi tenere in mente questi macrofagi infiammatori ed essere consapevoli che sono in corso ricerche per esplorare la loro associazione con il rigetto acuto.

Cellule T regolatorie. I ricercatori del laboratorio Hancock presso l’Università della Pennsylvania hanno riferito che l’eliminazione di Hdac1 diminuisce l’espressione del co-repressor del fattore di trascrizione di silenziamento RE1 (CoREST). La loro ricerca suggerisce inoltre che esiste un ruolo Treg-intrinseco nella stabilità e nella funzione Treg e mette in evidenza il percorso CDK (subunità catalitica che prende il nome di proteina cinasi ciclina-dipendente) come un nuovo potenziale terapeutico destinato alla promozione della tolleranza nell’allotrapianto.

Cellule B regolatorie. La sessione scientifica si è conclusa  con un breve riepilogo di nuovi risultati relativi alle cellule B e al trapianto, da cui è emerso che mentre le cellule B sono meglio conosciute per il loro ruolo nell’immunità umorale, esprimono anche citochine che possono influenzare i risultati del trapianto. Esistono cioè sottostrutture di cellule B distinte che possono essere differenziate per espressione di immunoglobuline T e dominio mucin (TIM) -1 e TIM-4. Il targeting delle cellule TIM-4 + B e/o dell’interleuchina 17 di cellule B, potrebbe contribuire a ridurre il rigetto e sfruttare la potente attività delle cellule B regolatorie.

In ultimo, Fadi Lakkis, Professore di chirurgia, immunologia e medicina all’Università di Pittsburgh, ha presentato la sua ricerca sul ruolo del polimorfismo della proteina di regolazione del segnale del donatore α (SIRPα) sull’alloriconoscimento, spiegando che, anche se la sua espressione è stata inizialmente ritenuta limitata alle cellule mieloidi e ai neuroni, nuove ricerche suggeriscono che si esprime anche altrove in tutto il corpo. (Lakkis FG, et al. Donor SIRPα polymorphism modulates the innate immune response to allogeneic grafts. Sci Immunol. 2017).

Tali polimorfismi SIRPα modulerebbero il legame con CD47 e i risultati sarebbero coerenti con il fatto che la risposta di alloriconoscimento potrebbe essere interrotta dal trattamento del ricevente con una proteina CD29-Fc ricombinante.

Insomma una finestra sulle molteplici interazioni del sistema immunitario e dei complessi multimolecolari la cui comprensione potrebbe rivela alcune opzioni farmacologiche per influenzare la tolleranza nei trapianti di organi e cellule.

N.B. Le news sono un riassunto fedele dell’articolo originale e non riflettono la posizione ufficiale del CNT

 

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