13/07/2018

Biomarker predittivi di perdita tardiva del trapianto, tempo di nuove definizioni?

Johnson C, Kaplan B. Biomarkers and kidney transplant: time for a new paradigm? Transplantation 2018;102(4):552-553.

La ricerca di un biomarker ideale per valutare un trapianto di rene è stata il pensiero fisso di molti clinici.

Inizialmente, l’attenzione era incentrata su biomarcatori che potessero correlare accuratamente con il rigetto acuto da cellule T (TCMR).

Tuttavia, benché queste ricerche mostrassero la promessa di una diagnosi precoce, l’adozione come strumento diagnostico clinico non è stata universalmente accettata per i bassi valori predittivi e per le sfide di validazione di dati associativi solidi.

Ora l’attenzione si è decisamente spostata sulla perdita tardiva del trapianto che rappresenta un problema ancora più importante del primo rigetto acuto.

Ovviamente le sfide che circondano il rilevamento di un biomarker predittivo e valido sono spesso più complesse quando si affronta il tema del rigetto cronico.

In questo articolo l’autore commenta uno degli ultimi studi in questa direzione (Faddoul G, et al. Analysis of biomarkers within the initial 2 years post-transplant and 5 year kidney transplant outcomes: results from Clinical Trials in Organ Transplantation-17. Transplantation. 2018)  e pone una questione di fondo, ossia quella di ripensare il concetto di perdita del graft.

In sintesi l’autore spiega che la diagnostica molecolare non ha avuto alcuna associazione con gli esiti dell’innesto a 5 anni o con i cambiamenti del filtrato glomerulare (GFR).

Il risultato principale di questo studio è una modesta associazione tra la perdita della funzionalità renale tra 6 e 24 mesi e la perdita del trapianto a 5 anni. Si deve quindi usare cautela nell’interpretazione di questi risultati, per i seguenti motivi:

  1. Anche se gli autori usano il termine “biomarker surrogato”, i biomarcatori surrogati per definizione devono essere forti predittori dell’endpoint clinico. Ciò significa che a un cambiamento nel biomarcatore segue un cambiamento nel risultato; per raggiungere questo obiettivo, il biomarcatore richiede una connessione causale. Poiché questo studio è puramente associativo, non può affrontare il problema della causalità e quindi della maternità surrogata.
  2. Il piccolo numero di pazienti che hanno raggiunto il risultato a 5 anni ha praticamente assicurato che il Valore Predittivo Positivo (PPV) sarebbe stato basso. Inoltre, non vi è alcun calcolo di discriminazione statistica. Quindi, ci si chiede quanto bene il decremento del filtrato glomerulare identifica correttamente coloro che perderanno il trapianto da quelli che non lo faranno.
  3. Anche più preoccupante è l’uso della variabile di risultato come elemento predittivo, perché la perdita del trapianto non è realmente la perdita di un innesto, ma piuttosto una diminuzione della funzione a un livello alquanto arbitrario.

In altre parole, l’uso di un decremento nella funzione renale per prevedere una flessione più marcata della stessa crea l’errore del ragionamento circolare e la conclusione a cui si arrivata in questo modo potrebbe non prefigurare i processi che alla fine portano alla perdita irreversibile della funzione.

La conclusione a cui giunge l’autore è che la più grande lezione di questo esaustivo studio è che bisogna ripensare al concetto di perdita del graft.

La perdita del trapianto è spesso un decremento continuo della funzione renale e non un evento binario.

Le insidie nel trattare qualcosa di intrinsecamente continuo, come la perdita del trapianto, alla maniera di un evento binario, può portare a situazioni assurde. Se un innesto è considerato “perso” a un valore arbitrario (per esempio eGFR inferiore a 20 ml/min), allora diversi gradi di danno possono essere raggruppati insieme.

Viceversa, piccole differenze nel grado di lesione possono essere dicotomizzate e, in modo fuorviante, essere identificate statisticamente come identiche. Ad esempio, un paziente può effettivamente perdere la funzione dell’innesto passando da 50 a 20 ml/min, tuttavia per definizione sfuggirà al cutoff. Questo paziente sarebbe quindi trattato in modo simile a quelli senza alcun cambiamento significativo nella funzionalità renale. Entrambe rientrerebbero nella “sopravvivenza dell’innesto”, nonostante i diversi gradi di perdita funzionale e di lesioni.

Insomma, la perdita del trapianto comprende un’eterogeneità di lesioni tale che i biomarcatori attuali non sono progettati per rilevare un taglio arbitrario.

Ci si chiede, quindi, se piuttosto che un endpoint arbitrario per determinare la perdita del graft, non dovremmo guardare più al grado di lesione o alla perdita della funzione clinica.

Forse questo approccio avrebbe certamente un senso più fisiologico e eviterebbe le suddette anomalie statistiche.

 

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