09/07/2015

La proteina che nutre il rene superstite

I ricercatori hanno trovato la spiegazione del perché quando si finisce con un solo rene l’organo rimanente diventi più grande (Harris RC, et al. Toward a unified theory of renal progression. Annu Rev Med. 2006).

Quando un rene viene rimosso a causa di un trauma, di una patologia o per la donazione da vivente, il rene superstite può rapidamente diventare dal 50 al 60% più grande, nel tentativo fisiologico di espandere la propria capacità funzionale.
Ora i ricercatori hanno dimostrato che l’aumento del flusso ematico al rene superstite, che deriva dalla riduzione da due a un solo organo, porta a un significativo incremento di aminoacidi e proteine di costruzione che innescano tale crescita.

Ci si è sempre chiesti quale fosse il meccanismo fisiologico attraverso il quale i nefroni diventano più grandi.
Dieci anni or sono lo stesso autore in un articolo pubblicato sulla rivista della Società Americana di Nefrologia (JASN) aveva intuito che l’attivazione di una proteina chiamata mTOR potesse giocare un ruolo importante in questo meccanismo fisiologico.

Tuttavia, non era chiaro come questo segnale di crescita che scomponeva la proteina mTOR in due complessi multiproteici distinti (mTORC1 e mTORC2) venisse trasmesso (Laplante M, et al. mTOR signaling in growth control and disease. Cell 2012).
Ora il gruppo di ricerca ha osservato che, su modello murino, la maggiore disponibilità di aminoacidi aumenta l’attivazione di mTORC1.
“Una cellula per diventare più grande deve avere un incremento della sintesi proteica che è appunto regolata dalla mTORC1”, spiega Chen in quest’ultimo articolo pubblicato su Clinical Investigation.
“Nei reni l’mTORC1 svolge più che altro la funzione di mantenere integro lo status quo attraverso la regolazione della sintesi proteica. Quando un rene viene perduto, l’organo controlaterale superstite richiede più aminoacidi attraverso l’attivazione di un enzima messaggero di classe III (fosfatidilinositolo 3-chinasi, o PI3K) che apporta un maggiore numero di proteine”.

Quando i ricercatori hanno eseguito la nefrectomia nei topi il flusso di sangue al rene residuo è aumentato immediatamente e con esso la disponibilità di aminoacidi nonché l’attivazione della proteina mTORC1.
A un giorno dalla nefrectomia le dimensioni del rene erano già aumentate, raggiungendo una crescita del 50-60% in più ad un follow-up di tre mesi.
Ma questo non è il solo meccanismo attraverso il quale un rene aumenta di dimensione. In un altro modello di studio, gli stessi ricercatori hanno scoperto che nei topi privi del gene Pten (uno dei principali geni oncosoppressori del nostro corpo), che consente la produzione di una proteina che aiuta a mantenere la divisione cellulare e la crescita sotto controllo, il percorso di attivazione era leggermente diverso.
In questo caso il complesso multiproteico gemello (mTORC2) è stato attivato tramite rimozione del gene, che, attraverso una serie di molecole di segnalazione intermedie, ha attivato la produzione di mTORC1.
Si tratta in realtà di un evento usuale attraverso cui l’mTORC2 attiva l’mTORC1. Ma, quando i ricercatori hanno rimosso anche il gene Pten dall’altro rene, l’mTORC1 non aveva più bisogno del complesso multiproteico gemello per diventare attivo.
Praticamente senza il gene Pten entrambi i reni sono divenuti più grandi e quando è stata somministrata rapamicina, che inibisce l’mTORC1, entrambi sono diventati più piccoli.
Ora i ricercatori vogliono sapere di più sul perché l’ipertrofia compensatoria sembri, a un certo punto, fermarsi, e desiderano capire se la notevole ipertrofia possa essere, in definitiva, un male per la funzionalità renale, come sospetta Chen e come già ipotizzato in passato (Brenner BM, et al. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Int Suppl. 1997).

La condizione di monorene può dipendere da tante cause (agenesia renale, traumi, patologie ecc.), ma si verifica anche nel donatore di rene da vivente e nel trapiantato.
Secondo l’autore è quindi fondamentala saperne di più sull’innesco di crescita, perché un giorno si potrebbe intervenire per limitare la risposta e contribuire a garantire che il rene solitario continui a funzionare bene.

Bibliografia

Chen JK, Nagai K, Chen J, Harris RC, et Al. Phosphatidylinositol 3-kinase signaling determines kidney size. J Clin Invest. 2015 May 18. pii: 78945. [Epub ahead of print].

 

 

 

 

 

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