What’s Up

La proteina che nutre il rene superstite
I ricercatori hanno trovato la spiegazione del perché quando si finisce con un solo rene l'organo rimanente diventi più grande (Harris RC, et al. Toward a unified theory of renal progression. Annu Rev Med. 2006). Quando un rene viene rimosso a causa di un trauma, di una patologia o per la donazione da vivente, il rene superstite può rapidamente diventare dal 50 al 60% più grande, nel tentativo fisiologico di espandere la propria capacità funzionale. Ora i ricercatori hanno dimostrato che l'aumento del flusso ematico al rene superstite, che deriva dalla riduzione da due a un solo organo, porta a un significativo incremento di aminoacidi e proteine di costruzione che innescano tale crescita. Ci si è sempre chiesti quale fosse il meccanismo fisiologico attraverso il quale i nefroni diventano più grandi. Dieci anni or sono lo stesso autore in un articolo pubblicato sulla rivista della Società Americana di Nefrologia (JASN) aveva intuito che l’attivazione di una proteina chiamata mTOR potesse giocare un ruolo importante in questo meccanismo fisiologico. Tuttavia, non era chiaro come questo segnale di crescita che scomponeva la proteina mTOR in due complessi multiproteici distinti (mTORC1 e mTORC2) venisse trasmesso (Laplante M, et al. mTOR signaling in growth control and disease. Cell 2012). Ora il gruppo di ricerca ha osservato che, su modello murino, la maggiore disponibilità di aminoacidi aumenta l’attivazione di mTORC1. “Una cellula per diventare più grande deve avere un incremento della sintesi proteica che è appunto regolata dalla mTORC1”, spiega Chen in quest’ultimo articolo pubblicato su Clinical Investigation. “Nei reni l’mTORC1 svolge più che altro la funzione di mantenere integro lo status quo attraverso la regolazione della sintesi proteica. Quando un rene viene perduto, l’organo controlaterale superstite richiede più aminoacidi attraverso l’attivazione di un enzima messaggero di classe III (fosfatidilinositolo 3-chinasi, o PI3K) che apporta un maggiore numero di proteine”. Quando i ricercatori hanno eseguito la nefrectomia nei topi il flusso di sangue al rene residuo è aumentato immediatamente e con esso la disponibilità di aminoacidi nonché l'attivazione della proteina mTORC1. A un giorno dalla nefrectomia le dimensioni del rene erano già aumentate, raggiungendo una crescita del 50-60% in più ad un follow-up di tre mesi. Ma questo non è il solo meccanismo attraverso il quale un rene aumenta di dimensione. In un altro modello di studio, gli stessi ricercatori hanno scoperto che nei topi privi del gene Pten (uno dei principali geni oncosoppressori del nostro corpo), che consente la produzione di una proteina che aiuta a mantenere la divisione cellulare e la crescita sotto controllo, il percorso di attivazione era leggermente diverso. In questo caso il complesso multiproteico gemello (mTORC2) è stato attivato tramite rimozione del gene, che, attraverso una serie di molecole di segnalazione intermedie, ha attivato la produzione di mTORC1. Si tratta in realtà di un evento usuale attraverso cui l’mTORC2 attiva l’mTORC1. Ma, quando i ricercatori hanno rimosso anche il gene Pten dall’altro rene, l’mTORC1 non aveva più bisogno del complesso multiproteico gemello per diventare attivo. Praticamente senza il gene Pten entrambi i reni sono divenuti più grandi e quando è stata somministrata rapamicina, che inibisce l’mTORC1, entrambi sono diventati più piccoli. Ora i ricercatori vogliono sapere di più sul perché l'ipertrofia compensatoria sembri, a un certo punto, fermarsi, e desiderano capire se la notevole ipertrofia possa essere, in definitiva, un male per la funzionalità renale, come sospetta Chen e come già ipotizzato in passato (Brenner BM, et al. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Int Suppl. 1997). La condizione di monorene può dipendere da tante cause (agenesia renale, traumi, patologie ecc.), ma si verifica anche nel donatore di rene da vivente e nel trapiantato. Secondo l’autore è quindi fondamentala saperne di più sull’innesco di crescita, perché un giorno si potrebbe intervenire per limitare la risposta e contribuire a garantire che il rene solitario continui a funzionare bene. Bibliografia Chen JK, Nagai K, Chen J, Harris RC, et Al. Phosphatidylinositol 3-kinase signaling determines kidney size. J Clin Invest. 2015 May 18. pii: 78945. [Epub ahead of print].          
Mentre è ben noto che i problemi polmonari nella fibrosi cistica siano dovuti alle infezioni batteriche favorite dal muco anormalmente denso del paziente, la scienza medica non è stata in grado di definire le cause specifiche che scatenano le periodiche infiammazioni.
Una vicenda personale per svelare l’enigma della fibrosi cistica
Nella fibrosi cistica i sintomi più gravi sono i ricorrenti episodi d’infiammazione polmonare noti come "esacerbazioni" che causano crescenti quantità di danni ai polmoni durante il corso della vita di un paziente. Mentre è ben noto che i problemi polmonari nella fibrosi cistica siano dovuti alle infezioni batteriche favorite dal muco anormalmente denso del paziente, la scienza medica non è stata in grado di definire le cause specifiche che scatenano le periodiche infiammazioni. In un recente articolo pubblicato sul Journal of Clinical Microbiology, l’autore principale, Joshua Stokell, un ricercatore della University of North Carolina a Charlotte, descrive uno studio insolito eseguito su un singolo paziente e di grande interesse per rivelare la causa delle periodiche esacerbazioni infettive. Lo studio ha osservato la crescita improvvisa di uno specifico batterio, il multivorans Burkholderia, nei periodi che precedono il riacutizzarsi della malattia. Il Burkholderia era già conosciuto come un agente patogeno comune nei polmoni dei pazienti con fibrosi cistica, ma è molto meno abbondante rispetto a un altro batterio patogeno, lo Pseudomonas aeruginosa, le cui popolazioni non hanno mostrato variazioni significative prima di episodi mortali. Stokell e i suoi colleghi sono stati in grado di individuare il ruolo del Burkholderia grazie a una dettagliata analisi genomica e metagenomica su una vasta raccolta di campioni di espettorato polmonare prelevati due volte alla settimana per un periodo di tre anni. Si tratta del più intenso campionamento su un singolo paziente affetto da fibrosi cistica fino ad oggi. Lo studio si è basato sul presupposto che un cambiamento rilevabile nella comunità batterica avrebbe potuto precedere la riacutizzazione polmonare. “La maggior parte degli studi precedenti ha adottato il metodo di raccolta di un campione pre-esacerbazione, uno durante l’esacerbazione e uno durante il periodo di stabilità”, ha osservato Stokell. “Ma con questo metodo era difficile farsi un'idea su come si verificano i cambiamenti perché è simile alle analisi trasversali. Il nostro obiettivo è stato quello di esaminare come questi cambiamenti si attuino e, al fine di ottenere una sorta di linea d'informazioni di base, abbiamo dovuto controllare la frequenza dei mutamenti nel corso del tempo”. L'insolito campionamento e le relative analisi sono state possibili solo grazie al contributo volontario di un paziente particolarmente cooperativo: sì perché Stokell, oltre ad essere il ricercatore principale, era anche il soggetto di studio essendo da anni affetto da fibrosi cistica. Il team ha avuto così un accesso senza precedenti alla storia del soggetto e alle cartelle cliniche, fornendo un contesto clinico unico in grado di associare i cambiamenti dei batteri alla presenza di una riacutizzazione e all’uso degli antibiotici. Le malattie croniche come la fibrosi cistica sono spesso scoraggianti enigmi che richiedono una straordinaria costanza e un grande sforzo della ricerca per capire l'interazione a lungo termine tra i sistemi dinamici del corpo umano e la malattia. Tutto ciò può essere estremamente complesso, anche se c'è una relativamente semplice causa di avvio del procedimento, quale, ad esempio, un difetto genetico. Di conseguenza, i ricercatori che studiano tali malattie hanno bisogno di una quantità extra d'impegno e di passione per lottare con le complessità che incontrano. Nel caso di Stokell l'impegno e la passione sono venute naturalmente perché la malattia è personale. Stokell ha per primo riconosciuto che questo studio potrebbe rappresentare l’inizio di un’importante area di  ricercasu questa patologia: ha così scelto se stesso come soggetto di ricerca. Una volta impegnato, ha scoperto che l'interazione tra la fibrosi cistica e il microbioma umano è difficile da dipanare, ma il suo legame personale con la malattia lo ha tenuto motivato per tutta la ricerca. Lo studio attuale non risponde a tutte le questioni sollevate dal progetto di Stokell, anche se l’analisi metagenomica ha permesso di catalogare l'intera gamma di popolazioni batteriche trovando varianti del gene 16S rRNA e si sequenziare l'intero genoma su un piccolo gruppo di varietà di batteri in soli tre anni di campionamento costante. Oltre a identificare il Burkholderia come un agente patogeno chiave, il team ha scoperto che la ricchezza e la diversità delle comunità batteriche diminuiscono nel tempo, mentre il numero complessivo di batteri aumenta in corso di trattamento antibiotico e nella costante progressione della malattia. Tuttavia tali modifiche non sembrano associate alle “fiammate” della malattia. “Non ci sono stati cambiamenti nella sequenza metagenomica e nella presenza di comunità batteriche specificamente associate con l'insorgenza di esacerbazione”, ha spiegato Stokell. “Abbiamo osservato gli effetti dei trattamenti, la ricchezza e le diversità batteriche che si sono alternate durante i trattamenti antibiotici, ma quando abbiamo guardato i patogeni specifici, era il Burkholderia  quello che ha mostrato un forte aumento prima di ogni esacerbazione. Quindi possiamo ipotizzare che questo batterio sia l'iniziatore della riacutizzazione”. Il prossimo passo è quello di condurre ulteriori studi su un gruppo più ampio di pazienti. Stokell e Steck hanno ricevuto sovvenzioni dal NIH e dalla Cystic Fibrosis Foundation che permetteranno loro di portare avanti le ricerche. Se i risultati su un campione più ampio supporteranno il modello che Stokell ha osservato su se stesso, il trattamento mirato sul multivorans Burkholderia potrebbe essere un obiettivo fondamentale nella gestione degli effetti dannosi della malattia. Nonostante i notevoli problemi di ricerca che dovranno essere affrontati, la vera sfida per Stokell è probabilmente quella personale. Anche se ha lottato tutta la vita per mantenersi in salute, all'età di 35 anni Stokell è ora in una fase di malattia polmonare avanzata e avrà bisogno di un trapianto di polmone in un prossimo futuro. L’articolo, oltre a riportare i rilevanti risultati di ricerca, narra una storia personale di malattia che non solo non ha ostacolato lo studio ma l’ha favorito fino all’estremo sacrificio di trascurare se stesso in nome della ricerca. Il dramma di questo ricercatore è che alla consapevolezza della necessità del trapianto si associa il timore di non poterlo effettuare anche per gli alti costi che esso richiede. Di quest’ultimo aspetto si fornisce ampia relazione in un testo messo online il 26 marzo scorso sul sito ufficiale della University of North Carolina di Charlotte, testo che sarebbe opportuno visionare anche per comprendere la corsa alla solidarietà messa in atto per aiutare Stokell a ricevere il trapianto di cui necessita. Bibliografia: Stokell JR, Gharaibeh RZ, Zapata MJ, , et al. Analysis of changes in diversity and abundance of the microbial community in a cystic fibrosis patient over a multiyear period. J Clin Microbiol. 2015;(1):237-47. Unraveling cystic fibrosis puzzle, taking it personally matters, University of North Carolina Press releas  
Ruolo dell’MHC nella crescita neoplastica
La trasmissione tumorale è uno dei più gravi rischi associati al trapianto e il suo comportamento può essere imprevedibile nei riceventi immunodepressi. L’articolo riporta un metodo altamente sensibile per monitorare il comportamento del tumore in tempo reale nel modello animale (roditori) esplorando anche l'effetto della corrispondenza del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sulla crescita neoplastica nei pazienti immunodepressi. Praticamente, per imitare combinazioni mal abbinate e valutare gli effetti della corrispondenza del complesso maggiore di istocompatibilità sulle cellule tumorali trapiantate, i ricercatori hanno trapiantato cellule neoplastiche renali del ratto Wistar sia in ratti della stessa razza (Wistar), che in razze diverse, ovvero Lewis. I due gruppi in sperimentazione e i relativi gruppi di controllo sono stati quindi suddivisi in ratti senza immunosoppressione e ratti immunodepressi con ciclosporina. Quest'ultimo gruppo è stato ulteriormente suddiviso in un gruppo con trattamento continuo (quattro settimane di immunosoppressione) e un gruppo con sospensione del nel quale l’immunosoppressione è stata interrotta dopo due settimane per valutare gli effetti sulla crescita del tumore. Tutte le cellule tumorali sono state respinte negli animali di controllo che non hanno ricevuto l'immunosoppressione entro due settimane nei casi in cui vi era una buona compatibilità del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) e entro una settimana nelle combinazioni mal abbinate, ossia a bassa o nulla corrispondenza MHC (p 0.001). Al contrario, le cellule tumorali trapiantate hanno continuato a crescere e moltiplicarsi in entrambi i gruppi che sono stati sottoposti a immunosoppressione con ciclosporina, anche se i ricercatori hanno osservato che la crescita è stata significativamente più veloce nei casi di buona compatibilità (p 0,033). Dopo la sospensione del trattamento immunosoppressivo le cellule tumorali sono state respinte in tutti gli animali del gruppo poco compatibile rispetto a una risposta del 50% osservata negli animali con buona compatibilità nel periodo di studio di quattro settimane (p 0,039). Gli autori giungono quindi alla conclusione che, in assenza d’immunosoppressione, l’ospite respinge le cellule tumorali trapiantate e la risposta anti-tumorale è più forte quando vi è una maggiore mancata corrispondenza MHC con il destinatario. Al contrario, in presenza d‘immunosoppressione con ciclosporina il tumore continua a crescere, fino a quando la stessa non viene sospesa. Secondo i ricercatori questi dati sosterrebbero l'idea di una possibile espansione del pool di donatori rendendo possibile l’utilizzo di reni anche con eventuali tumori renali di piccole dimensioni resecati ex-vivo, purché trapiantati in riceventi con bassa compatibilità HLA. In sostanza ipotizzano che la recidiva del tumore possa essere arrestata nei riceventi a bassa compatibilità attraverso la sospensione dell’immunosoppressione. La domanda è: “Senza immunosoppressione il rene trapiantato quale esito avrà?”   Bibliografia. Khurram MA, Stamp S, Cunningham AC, t al. Behaviour of Transplanted Tumours and Role of Matching in Rejection. Transpl Immunol. 2015 Feb 27. [Epub ahead of print]      
Per saperne di più http://ec.europa.eu/research/participants/portal/desktop/en/opportunities/h2020/topics/9077-phc-15-2015.html Scadenza : 21/04/2015 Programma di finanziamento : HORIZON 2020 - PROGRAMMA QUADRO DI RICERCA E INNOVAZIONE (2014-2020)  Ente finanziatore : Commissione Europea  Budget (€) :35 milioni € (indicativo)  co-finanziamento UE (€) :tra i 4 e 6 milioni € per ciascun progetto % co-finanziamento UE: 100% Descrizione: Sfida specifica   Tradurre le conoscenze di base sulla medicina rigenerativa in pratica clinica è sostenuta dalla difficoltà nell’intraprendere “first in man” studi. La ricerca specifica è necessaria per dimostrare la sicurezza, efficacia e ripetibilità di nuovi trattamenti. Il dialogo tra le autorità competenti e quelli che sviluppano gli approcci di medicina rigenerativa è necessario prima che possano essere stabiliti specifici requisiti normativi.   Essendo un nuovo campo terapeutico privo di modelli di business consolidati, il finanziamento è un particolare ostacolo alla fase di ricerca clinica in medicina rigenerativa. L'obiettivo è avviare un'azione specifica per superare questo ostacolo alla ricerca e determinare il potenziale di nuove terapie rigenerative.   Ambito   Le proposte si concentreranno sulle terapie di medicina rigenerativa pronte per la ricerca clinica (in degenza). I proponenti devono avere le autorizzazioni etiche e normative necessarie per svolgere il lavoro o fornire evidenza di impegno normativo. Poiché l'obiettivo è quello di testare nuove terapie rigenerative, le proposte possono riguardare qualsiasi malattia o condizione, ma deve essere fornita la giustificazione per la scelta.   Impatto previsto   Ottenere risultati nella ricerca della medicina rigenerativa per l’adozione di nuove terapie per il prossimo livello di sperimentazione.  
  • Stimolare la crescita e la competitività della medicina rigenerativa europea incluse le PMI che operano nel settore.
 
  • Aumentare l'attrattiva dell'Europa come luogo di scelta per portare avanti nuove opzioni terapeutiche.
 
  • Leva per investimenti in ricerca di base nel campo della medicina rigenerativa.
 
  • Nuovi approcci alle malattie incurabili.
  Settore specifico/tematica/priorità : Medicina rigenerativa  Attività : Research and innovation actions: attività che mira a stabilire nuove conoscenze e/o esplorare la fattibilità di tecnologie nuove o migliorate (prodotti, processi, servizi o soluzioni). Possono includere ricerca base e applicata, sviluppo di tecnologia e integrazione, test e validazione su prototipo su piccola scala in laboratorio o ambiente simulato. Modalità di partecipazione : Presentazione della proposta in un'unica fase.  
 
  • Data di scadenza : 21/04/2015
  • Programma di finanziamento : HORIZON 2020 - PROGRAMMA QUADRO DI RICERCA E INNOVAZIONE (2014-2020)
  • Ente finanziatore : Commissione Europea
  • Budget (€) :20 milioni € (indicativo)
  • co-finanziamento UE (€) :tra 3 e 5 milioni € per ciascun progetto
  • % co-finanziamento UE: 100%
  • Settore specifico/tematica/priorità : ICT per cura integrata
  • Attività : Research and innovation actions: attività che mira a stabilire nuove conoscenze e/o esplorare la fattibilità di tecnologie nuove o migliorate (prodotti, processi, servizi o soluzioni). Possono includere ricerca base e applicata, sviluppo di tecnologia e integrazione, test e validazione su prototipo su piccola scala in laboratorio o ambiente simulato.
  • Modalità di partecipazione : Presentazione della proposta in un'unica fase.
Per saperne di più: http://ec.europa.eu/research/participants/portal/desktop/en/opportunities/h2020/topics/2269-phc-25-2015.html  
Ricchi e poveri nella donazione da vivente
Il trapianto renale è associato a una migliore sopravvivenza e qualità della vita rispetto al trattamento dialitico, con risultati ancor più soddisfacenti nel trapianto da vivente rispetto a quello da cadavere. I potenziali donatori viventi sono oggi valutati secondo linee guida standardizzate e validate a livello internazionale. I rischi a lungo termine della nefrectomia sul donatore sono veramente minimi (Muzaale AD, et al. Risk of end-stage renal disease following live kidney donation. JAMA. 2014) con evidenza di migliori risultati nelle popolazioni bianche (Morgan B, et al Long-term outcomes of kidney donors. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011). Inoltre, la qualità di vita della maggior parte dei soggetti che hanno donato un rene, è pari a quella della popolazione generale e sovrapponibile alla qualità pre-donazione (Glotzer OS, et al. Long-term quality of life after living kidney donation. Transplant Proc. 2013). Quindi ci sono innegabili vantaggi nello sviluppare questa opportunità di cura. Eppure la donazione da vivente viene influenzata da diversi fattori. Tra questi, la posizione socio-economica (SEP) del donatore e del ricevente pare abbia un suo peso. Questa revisione sistematica si concentra su come tale aspetto può influenzare i donatori di rene da vivente (ipotetici e reali) riassumendone le evidenze. Nel Regno Unito (Paese con l'assistenza sanitaria universale) e a libero accesso anche per le persone provenienti da popolazioni svantaggiate, si ha una maggiore opportunità alla dialisi, ma meno probabilità di ricevere un trapianto di rene da vivente (Udayaraj U, et al. Social deprivation, ethnicity, and uptake of living kidney donor transplantation in the United Kingdom. Transplantation. 2012). Lo stesso è stato dimostrato nei Paesi Bassi (Roodnat JI, et al. Accumulation of unfavorable clinical and socioeconomic factors precludes living donor kidney transplantation. Transplantation. 2012). Negli Stati Uniti, nonostante la copertura assicurativa (Medicare) totale del donatore e parziale del ricevente, i pazienti di bassa posizione socio-economica hanno una minore probabilità di ricevere un trapianto di rene da vivente. Ciò evidenza che i fattori socio-economici influenzano alcune delle variazioni dei tassi di trapianto osservati tra i gruppi razziali (Purnell TS, et al. Racial differences in determinants of live donor kidney transplantation in the United States. Am J Transplant. 2013). In questo studio gli autori analizzano ogni singola sfaccettatura della donazione e del trapianto di rene da vivente, in un continuo raffronto tra la posizione socio-economica e le diverse circostanze in cui la donazione di rene si può manifestare (posizione socio-economica vs. donazione ipotetica e reale, la donazione commerciale, quella lecita, le interazioni con l’etnia e il sesso, i fattori economici secolari). Anzitutto viene dimostrato che c’è un’abbondante letteratura a sostegno dell’ipotesi che la posizione socio-economica sia uno dei fattori d’influenza nella donazione e nel trapianto di rene da vivente. Ma gli studi effettuati sono estremamente eterogenei. Ciò che comunque emerge con chiarezza è che una posizione socio-economica elevata è associata a una maggiore disponibilità di donatori di rene da vivente. Tuttavia, ciò va interpretato con cautela perché la maggior parte degli studi ha valutato gli atteggiamenti degli individui in un ipotetico scenario, piuttosto che nella posizione di donatori reali di un parente o un amico. Quindi non è chiaro come gli atteggiamenti, le credenze, l’autodeterminazione e le propensioni soggettive si traducano in comportamenti reali. Nelle situazioni di donazione commerciale le condizioni di necessità socio-economica motivano e spingono le persone a donare. Ma, al di fuori di questo contesto, non ci sono prove di influenza delle condizioni socio-economiche di donatori e riceventi, che farebbero pensare scambi finanziari. La rassegna invece mette in luce la complessa interazione della posizione socio-economica con altre variabili, quali l'etnia, il sesso, e la condizione economica nazionale. Vi sono inoltre evidenze contraddittorie sul fatto che le misure volte ad eliminare i disincentivi finanziari alla donazione siano associati ad un aumento dei tassi di donazione da vivente, non si può quindi concludere che un aumento dei tassi di donazione sono davvero attribuibili alla rimozione di barriere finanziarie. Esiste, invece, un vero e proprio equilibrio sul fatto che le privazione socio-economiche possano agire in alcuni casi come barriera e in altri facilitare il trapianto di rene da donatore vivente, con prove a sostegno di entrambi i casi. Per esempio una bassa posizione socio-economica è stata postulata come un incentivo per la donazione tra coniugi, perché la restituzione di un soggetto al lavoro può comportare un beneficio finanziario netto per la famiglia (Lynch R, et al. National economic outlook and living donor transplant rates. American Journal of Transplantation ATC. 2011). Tuttavia ci sono altri casi in cui è stato dimostrato che una più bassa posizione socio-economica familiare può disincentivare la donazione poiché non sia ha la capacità di assorbire le conseguenze finanziarie del gesto (Gill JS, et al. Income of living kidney donors and the income difference between living kidney donors and their recipients in the United States. Am J Transplant. 2012). E’ indubbio, comunque, che la donazione da vivente sia un grande esempio di comportamento prosociale perché un donatore accetta un certo rischio su di sé per aiutare un altro. Anche se nessun altro atto è esattamente paragonabile a questo, i risultati di studi sul ruolo della posizione socio-economica in altri comportamenti prosociali possono aiutare a comprendere meglio il suo ruolo nell'ambito del trapianto dove non vi è consenso in letteratura. Le prove raccolte finora suggeriscono che in Europa, generalmente, i donatori di sangue e in particolare quelli che donano più frequentemente, sono soggetti a reddito più alto (Veldhuizen IJ, et al. Donor profiles: demographic factors and their influence on the donor career. Vox Sang. 2009); così come una più elevata posizione socio-economica viene associata a un atteggiamento più positivo verso la donazione da cadavere (Wakefield C, et al. Attitudes toward organ donation and donor behavior: a review of the international literature. Prog Transplant. 2010). L'evidenza dagli Stati Uniti, al contrario, suggerisce una relazione inversa tra posizione socio-economica e generosità, dove un minor tenore economico e sociale si associa a una maggiore comportamento prosociale (Piff P, et al. Having less, giving more: the influence of social class on prosocial behavior. J Pers Soc Psychol. 2010) e una maggiore compassione verso coloro che subiscono la sofferenza. Vi è quindi la necessità di una migliore qualità di ricerca sul tema. È  importante, in primo luogo, identificare gli ostacoli specifici alla donazione e valutare la fattibilità di interventi adeguati. Tutte le disuguaglianze sanitarie osservate meritano ulteriori indagini e se si identificano le variabili modificabili, vanno fatti tutti gli sforzi possibili per porvi rimedio. I pazienti devono avere accesso alle migliori cure disponibili, indipendentemente dalla condizione socio-economica in cui versano.   Bibliografia. Bailey P, Tomson C, Risdale S, et al. From potential donor to actual donation: does socioeconomic position affect living kidney donation? A systematic review of the evidence. Transplantation 2014 15;98(9):918-26.      
Trapianto polmonare in pazienti HIV-positivi, opzione perseguibile?
L’infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) è stata considerata per molto tempo una controindicazione al trapianto polmonare, principalmente per i potenziali rischi aggiuntivi legati all’immunosoppressione. Negli ultimi dieci anni l'esperienza maturata con i trapianti di rene e di fegato nel contesto di questo stato infettivo è cresciuta notevolmente con esiti soddisfacenti inducendo a rivedere la posizione ostativa verso il trapianto di polmone in questa categoria di pazienti e a rivalutarne le controindicazioni. Attualmente sono scarse le evidenze su cui contare per indirizzare il processo decisionale medico nell’approccio al trapianto in questi soggetti. Gli autori di un nuovo studio pubblicato sugli Annals of the American Thoracic Society hanno quindi voluto contribuire alla letteratura esistente, riportando i risultati ottenuti in tre pazienti HIV positivi sottoposti a trapianto polmonare. Nel valutare gli effetti del trapianto hanno, pertanto, verificato: l’eventuale insorgenza di infezioni o neoplasie opportunistiche HIV-correlate, le interazioni farmacologiche e l’entità del rigetto acuto. I tre pazienti trapiantati erano stati attentamente controllati con terapia antiretrovirale (ART) e non presentavano viremia HIV nei due anni precedenti il trapianto, né particolari resistenze ai farmaci antiretrovirali standard. Dall’analisi retrospettiva dei tre casi studiati gli autori hanno osservato che nessuno di loro presentava ricomparsa a lungo termine di viremia HIV o altre complicanze legate alla terapia immunosoppressiva. La conta dei CD4 diminuiva inizialmente in un paziente che comunque recuperava dopo circa un anno con la terapia antiretrovirale. Il rigetto acuto si è verificato in tutti e tre i pazienti, in due dei quali, trapiantati entrambi per fibrosi polmonare idiopatica, si è presentato in forma lieve. A 15 e a 41 mesi dall’evento i pazienti avevano pienamente recuperato e presentavano buone condizioni di salute. Nel terzo paziente, sottoposto a trapianto bilaterale per ipertensione arteriosa polmonare, si verificavano tre episodi di rigetto acuto refrattari alle terapie sui quali s’instauravano una sindrome da bronchiolite obliterante e un quadro di polmonite da virus respiratorio sinciziale a seguito dei quali si rendeva necessario un ricovero a 15 mesi dal trapianto con esito infausto a 43 mesi. Gli autori commentano che, come in altri trapianti di organi solidi, il rigetto acuto rimane una grande preoccupazione. I team del Houston Methodist Hospital e della San University of California di San Francisco, dove sono stati eseguiti i tre trapianti, riferiscono che in questi pazienti la sorveglianza post-trapianto deve iniziare molto presto. In uno dei pazienti, infatti, è stata evidenziata una recrudescenza della viremia HIV entro 10 giorni dal trapianto. Il farmaco era stato sospeso nei primi quattro giorni e questo è bastato per far tornare il virus. "Purtroppo non tutti i pazienti HIV-positivi possono essere candidati al trapianto", afferma dottor Harish Seethamraju durante una sessione late-breaking abstract al congresso mondiale dell’ American College of Chest Physicians. "La capacità di gestire farmaci complessi rappresenta una sfida impegnativa per ogni persona: coloro i quali hanno una conoscenza approfondita della propria malattia e sono in grado di gestire bene il loro stato per un periodo di tempo prolungato, costituiscono, indubbiamente, i candidati ideali”. Il trapianto di polmone può essere quindi fattibile ma per i pazienti accuratamente selezionati in un quadro di infezione da HIV controllata. Dall’esperienza osservata in questi tre trapiantati gli autori concludono che il rigetto acuto rimane un’evenienza temibile e più comune in questi pazienti rispetto ad altri. Bibliografia. Kern R, Seethamraju H, Blanc PD, et al. The Feasibility of Lung Transplantation in HIV Seropositive Patients. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun 25. [Epub ahead of print]  
I tumori del fegato costituiscono una condizione clinica frequente e rilevante: il ricorso al trapianto, in questi casi, è ancora dibattuto, in particolare per l’alto rischio di recidive neoplastiche.
Trapianto di fegato per i tumori epatici, una revisione sistematica
I miglioramenti nella gestione clinica e farmacologica del trapianto di fegato hanno portato come “effetto collaterale” l’estensione delle indicazioni per questa procedura. I tumori del fegato costituiscono una condizione clinica frequente e rilevante: il ricorso al trapianto, in questi casi, è ancora dibattuto, in particolare per l’alto rischio di recidive neoplastiche. In una review presentata su The World Journal of Gastroenterology gli autori valutano gli attuali orientamenti nell’approccio ai diversi tipi di neoplasie (epatocarcinoma HCC, colangiocarcinoma, metastasi epatiche e altri rari tumori), attraverso la revisione della letteratura degli ultimi 10 anni: uno stato dell’arte molto utile a cui attingere per avere un’idea su come vengo affrontate alcune delicate situazioni e sui mutamenti osservate nel tempo. Un primo interrogativo riguarda i criteri di Milano ai quali ci si è sempre riferiti per la valutazione dei pazienti con HCC (nodulo singolo <5 cm o fino a 3 noduli <3 cm) e su cui il gruppo di S. Francisco propone e attua un allargamento (1 lesione < 6,5 centimetri o fino a 3 lesioni < 4,5 centimetri) con risultati soddisfacenti in termini di sopravvivenza libera da recidiva. Da segnalare che l’incidenza di HCC è in forte aumento (Altekruse SF, et al. Hepatocellular carcinoma incidence, mortality, and survival trends in the United States from 1975 to 2005. J Clin Oncol. 2009. Inoltre, con questi criteri, altri gruppi di trapianto hanno recentemente sviluppato protocolli di downstaging, comprendenti i trattamenti chirurgici o loco-regionali dell’epatocarcinoma, che hanno aumentato la sopravvivenza post-operatoria dei riceventi. Tuttavia, sebbene la previsione di sopravvivenza sia recentemente diventata più accurata e precisa, non è ancora stato raggiunto un accordo tra i centri su quale tasso di sopravvivenza possa essere considerato “accettabile” nel bilanciare la più alta probabilità di cura con l’effettiva disponibilità di organi. Il colangiocarcinoma (CCA) può essere trattato con il trapianto nei pazienti non resecabili a causa dell’epatopatia o per difficoltà tecniche anatomiche. Il gruppo della Mayo Clinic ha sviluppato in proposito un protocollo ben definito di chemioradiazione neoadiuvante per la stadiazione laparotomica prima dell’eventuale trapianto (De Vreede I, et al. Prolonged disease-free survival after orthotopic liver transplantation plus adjuvant chemoirradiation for cholangiocarcinoma. Liver Transpl. 2000), che ha portato la sopravvivenza a lungo termine libera da malattia paragonabile ad altre indicazioni (Gu J, et al. Efficacy and safety of liver transplantation in patients with cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2012). Questi dati sono stati confermati in una recente revisione che ha sintetizzato i risultati del trapianto di fegato per CCA confrontando i tassi di sopravvivenza degli studi effettuati prima e dopo lo sviluppo del "protocollo Mayo" (Schmeding M, et al. Liver transplantation for intra- and extrahepatic cholangiocarcinoma. Ann Transplant. 2013). Permangono, tuttavia, alcuni problemi che riguardano l’elevato tasso di drop-out e il notevole punteggio Meld di questi pazienti (Darwish Murad S, et al. Predictors of pretransplant dropout and posttransplant recurrence in patients with perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology. 2012). Ciò porta ad affermare che il protocollo della Mayo Clinic è efficace per alcuni casi di CCA, soprattutto quando la funzionalità epatica è deteriorata a causa della malattia epatica sottostante. I pazienti con una malattia di base come la colangite sclerosante primitiva, ad esempio, potrebbero beneficiare altamente del trapianto perché non sono in grado di tollerare una resezione a causa della ridotta riserva funzionale epatica. Nondimenola resezione epatica è ancora la principale strategia terapeutica che permette non solo risultati di sopravvivenza soddisfacenti, ma anche un risparmio di organi per i pazienti con insufficienza epatica che non hanno un trattamento alternativo al trapianto. In alcuni studi multicentrici è stato indagato anche il trapianto per metastasi epatiche. Da questi studi sembra che il trapianto offra un reale beneficio per le metastasi da tumori neuroendocrini ben differenziati e quando non è richiesta un’estesa exeresi extraepatica (Pavel M, et al. Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology. 2012). Tuttavia se il trapianto può essere una valida opzione per questi casi selezionati, non si può dire altrettanto per le metastasi epatiche da cancro del colon-retto, indicazioni ancora borderline in quanto i dati relativi alla sopravvivenza libera da malattia sono carenti. Ma anche per questa condizione ci sono studi incoraggianti (Hagness M, et al. Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg. 2013). L’articolo conclude con un cenno sui tumori rari. L’epatoblastoma che è il tumore epatico primitivo più frequente nei bambini, si presenta spesso diffuso per cui la resezione chirurgica non è possibile e il trapianto è l’unica opzione. Una recente revisione dei dati sul trapianto effettuato in questi casi negli Stati Uniti tra il 1988 e il 2010 ha rivelato una sopravvivenza a 5 anni superiore al 75%, con un tasso di recidiva fino al 16%. La conclusione è stata che un miglioramento della sopravvivenza potrebbe essere ottenuta, se viene eseguito lo screening radiologico accurato e un protocollo chemioterapico adeguato (Cruz RJ, et al. Analysis of national and single-center incidence and survival after liver transplantation for hepatoblastoma: new trends and future opportunities. Surgery. 2013). L’emangioendotelioma epatico è una neoplasia rara derivata da cellule endoteliali che spesso si presenta come malattia multifocale (81% dei pazienti) o con metastasi extraepatiche. Ha una prognosi intermedia tra l’emangioma benigno e l’angiosarcoma maligno, con un tasso di sopravvivenza inferiore al 50% in assenza di terapia (Ercolani G, et al. Liver transplantation for benign hepatic tumors: a systematic review. Dig Surg. 2010). La resezione è il trattamento gold standard ma non è indicata se il tumore non può essere completamente rimosso. Nonostante la limitata esperienza di trapianto per questa neoplasia, sono stati riportati buoni risultati con una sopravvivenza a 5 anni che varia dal 53% al 80%, anche in presenza di coinvolgimento linfonodale vascolare e ilare (Grossman EJ, et al. Liver transplantation for non-hepatocellular carcinoma malignancy: Indications, limitations, and analysis of the current literature. Liver Transpl. 2010). Sulla base a questa revisione sistematica gli autori concludono che il trapianto è un approccio soddisfacente sia per i tumori primitivi del fegato, sia per quelli secondari. Tuttavia, per ogni singola condizione c’è un richiamo alla necessità di un’attenta valutazione in termini di costi-benefici soprattutto per bilanciare le varie possibilità con l’attuale disponibilità di organi. Pertanto, gli autori raccomandano l’importanza di utilizzare la strategia resettiva, quando possibile, lasciando il trapianto come opzione nei casi di tumore del fegato non operabile a causa della localizzazione diffusa o della malattia epatica avanzata. Bibliografia. Ravaioli M, Ercolani G, Neri F, et al. Liver transplantation for hepatic tumors: a systematic review. World J Gastroenterol. 2014 ;20(18):5345-5352.      
Malattia renale cronica e invecchiamento della popolazione
La percentuale di anziani nella popolazione generale è in costante aumento in tutto il mondo tanto che ci si può aspettare di vivere ancora per molti anni dopo la soglia dell’età pensionabile. Secondo un rapporto della Commissione sul servizio pubblico e sull’evoluzione demografica presentato dalla Camera dei Lord di Londra nel 2013, nel Regno Unito uomini e donne dai 65 anni in su, nel 2030, avranno un’aspettativa di vita di 88 e 91 anni rispettivamente. Si stima inoltre che il 50% dei bambini inglesi nati nel 2007 potrà arrivare, addirittura, a 103 anni (Report House of Lords, Londra, UK 2013). Anche se è chiaro che le persone vivranno più a lungo, non è certo, però, che ciò si tradurrà in anni di buona salute. Questo cambiamento demografico va comunque accolto favorevolmente, come conseguenza del continuo sviluppo socio-economico e di una correlata migliore qualità di vita. L'invecchiamento della popolazione ha, tuttavia, anche importanti implicazioni sociali, che investono ambiti diversi: i sistemi sanitari, i mercati del lavoro, le politiche sociali e gli assetti familiari. Una risposta efficace all'invecchiamento della popolazione richiede quindi una capitalizzazione delle opportunità offerte da questa transizione in modo da affrontare efficacemente le nuove sfide. È quanto ci si è proposti di fare in occasione della Giornata Mondiale del Rene (13 marzo u.s.) che quest'anno ha avuto un focus particolare sulla malattia renale cronica (CKD) nelle persone anziane. In un editoriale presentato su Kidney International Marcello Tonelli e Miguel Riella affrontano il tema, sollevando importanti questioni legate alle peculiarietà cliniche di questa popolazione di pazienti, alle risorse che sono e saranno necessarie per prendersi cura di loro, nonché all’adeguatezza dei criteri di eleggibilità dei pazienti più anziani alla dialisi e al trapianto. Su questi due ultimi aspetti, in particolare, si registrano posizioni piuttosto contrastanti. Alcuni dati suggeriscono la dialisi come opzione terapeutica appropriata anche per i pazienti più anziani, in particolare per coloro con una buona qualità di vita. In media, per questi pazienti, l'aspettativa di vita dall'inizio della dialisi è relativamente breve (16 mesi per la classe d’età 80-84 anni, 12 mesi per la classe 85-89 anni). Sebbene una percentuale significativa di pazienti muoia entro 6 mesi dall’inizio della dialisi, un’altra consistente quota, al contrario, sopravvive per anni. Dall’altra parte, gli scarsi risultati ottenuti nei soggetti che presentano numerose comorbilità, dimostrano chiaramente che la dialisi non migliora gli outcome clinici in tutti gli anziani con insufficienza renale. Le stesse controversie si riscontrano quando si parla di trapianto.  È generalmente accettato che la sola età avanzata non precluda il trapianto. Tuttavia, i pazienti anziani con insufficienza renale hanno più probabilità di avere controindicazioni assolute e relative al trapianto, quindi meno probabilità di essere inseriti in lista di attesa. Non sorprende, quindi, che in base ai dati statunitensi, i tassi di sopravvivenza del paziente a 5 anni dal trapianto siano inferiori tra i riceventi con età ≥ 65 anni rispetto a quelli di 35-49 anni (67,2% vs. 89,6% rispettivamente). Ci sono poi altre importanti questioni irrisolte che richiedono ulteriori ricerche e approfondimenti. L’editoriale ha il merito di aiutare a comprendere le implicazioni cliniche, etiche e sociali che investono le persone anziane quando sono colpite da malattie croniche come l’insufficienza renale. Gli autori sottolineano, infatti, come la malattia renale cronica sia un importante problema di salute pubblica, caratterizzato da bassi risultati di benessere e da altissimi costi di assistenza sanitaria oltreché un importante moltiplicatore di rischio nei pazienti con diabete, ipertensione, e patologie cardiovascolari. Poiché la prevalenza di CKD è più alta nelle persone anziane, l'impatto sulla salute di questa popolazione dipenderà, in parte, anche da come la comunità nefrologica intende rispondere a tali interrogativi. Bibliografia. Tonelli M, Riella M. Chronic kidney disease and the aging population world kidney day 2014. Kidney International 2014; 85:487–91.              

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