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L'insufficienza cardiaca rimane un problema di salute pubblica in tutto il mondo a causa della bassa capacità di rigenerazione e di proliferazione dei cardiomiociti residui dopo un qualsiasi danno.
Riprogrammazione dei cardiomiociti per la rigenerazione cardiaca
Cheng YY, Yan YT, Lundy DJ, Hsieh PC, et al. Reprogramming-derived gene cocktail increases cardiomyocyte proliferation for heart regeneration. EMBO Mol Med 2017;9(2):251-264. L'insufficienza cardiaca rimane un problema di salute pubblica in tutto il mondo a causa della bassa capacità di rigenerazione e di proliferazione dei cardiomiociti residui (CMS) dopo un qualsiasi danno. Eppure, secondo alcuni studi, la capacità rigenerativa osservata nei vertebrati inferiori potrebbe fornire una speranza per lo sviluppo di trattamenti efficaci anche per l’uomo (Jopling C, et al. Zebrafish heart regeneration occurs by cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation. Nature 2010). Tuttavia, la riparazione cardiaca nei mammiferi non dimostra una capacità proliferativa equivalente a quella dei vertebrati inferiori, il che implica la presenza di qualche meccanismo che ha alterato le capacità rigenerative in questi ultimi anche se filogeneticamente vicini ai vertebrati inferiori. È stato dimostrato, infatti, che nei mammiferi, i cardiomiociti subiscono una fase finale di sintesi del DNA (cariocinesi) per cui diventano binucleati ed escono dal ciclo cellulare durante la prima settimana dopo la nascita (Li F, et al. Formation of binucleated cardiac myocytes in rat heart: I. Role of actin-myosin contractile ring. J Mol Cell Cardiol 1997). Nonostante ciò, recentemente sono state riportate diverse alterazioni genetiche che supportano il rientro dei cardiomiociti nel ciclo cellulare per la proliferazione, ma l'efficacia non sarebbe abbastanza elevata da avere un grande potenziale terapeutico (Sengupta A, et al. FoxO1 and FoxM1 transcription factors have antagonistic functions in neonatal cardiomyocyte cell-cycle withdrawal and IGF1 gene regulation. Circ Res 2013). In questo studio, i ricercatori del Graduate Institute of Life Sciences, National Defense Medical Center, di Taiwan, riferiscono di aver identificato una fase distinta all'interno dello stadio di avvio della riprogrammazione dei cardiomiociti prima della transizione mesenchimale-epiteliale (MET) che ha rivelato numerosi geni in mitosi in questa fase. Tra questi è stato realizzato un cocktail di tre geni FoxM1, ID1, e Jnk3-shRNA (FIJs), selezionati e testati per la loro capacità d'indurre la proliferazione dei cardiomiociti. Il cocktail avrebbe mostrato il potenziale di migliorare la funzione cardiaca dopo una lesione, come misurato da diversi parametri, tra cui la riduzione della fibrosi e l’aumento della frazione di eiezione misurata mediante ecocardiografia. Secondo i ricercatori, i risultati sono complessivamente promettenti perché questo cocktail di geni (FIJs), può essere molto utile non solo nella rigenerazione cardiaca (sette volte maggiore rispetto ai metodi precedenti), ma rappresenta anche una strategia pratica per sondare la riprogrammazione e la potenzialità di rigenerazione di altri tessuti. Tuttavia, il processo è ancora instabile e non è facile da controllare. Pertanto, per determinare gli effetti a lungo termine del trattamento e valutare attentamente la sua applicazione clinica in futuro, il passo successivo dovrebbe essere quello di individuare la concentrazione ottimale del cocktail di FIJs per aumentare la proliferazione di questi elementi cellulari del cuore e innescare stabilmente la rigenerazione cardiaca dopo la lesione del muscolo.        
The Effect of Differing Kidney Disease Treatment Modalities and Organ Donation and Transplantation Practices on Health Expenditure and Patient Outcomes (EDITH)
Grant agreement PP-1-2016 Pilot project del Parlamento Europeo sulle malattie renali croniche Le patologie renali croniche (Cronic Kidney Disease - CKD) sono la causa di mortalità e comorbidità e si traducono in un grande onere economico per i singoli pazienti e per la società nel suo complesso. Ci sono diverse opzioni di cura e il trapianto di rene è uno di questi. Nei paesi dell’Unione Europea (UE) vi è un enorme differenza nella gestione complessiva delle patologie renali croniche e dell'accesso al trapianto. Al fine di fornire parità di accesso a un'assistenza di qualità, riducendo al contempo i costi, un allineamento delle procedure e delle pratiche nel trattamento di queste patologie è considerato un obiettivo importante. In linea con le politiche dell'UE e la legislazione in materia di malattie croniche e trapianto di organi, il progetto EDITH ha l’obiettivo di valutare le diverse modalità di trattamento delle le malattie renali croniche attualmente utilizzati nell'UE e dei fattori che influenzano le scelte di cura da parte dei pazienti e dei medici.   Al fine di raggiungere l'obiettivo generale, il progetto vuole esaminare l'effetto che le diverse modalità di trattamento delle malattia renale e delle pratiche di donazione e trapianto di organi hanno sulla spesa sanitaria e gli esiti dei pazienti. Sostenendo la creazione di registri di follow-up dei donatori e riceventi di trapianto, almeno a livello nazionale e in aggiunta anche a livello europeo, verranno raccolte informazioni cruciali per incrementare la qualità e sicurezza dei donatori viventi e pazienti trapiantati. Ciò dovrebbe fornire maggiori informazioni sulle possibilità di migliorare donazione e trapianto di risultati e tariffe, migliorando così la qualità complessiva della cura dei pazienti con insufficienza renale cronica. I tre pacchetti tecnici saranno dedicati rispettivamente a: WP4 - Valutazione di diverse modalità di trattamento delle malattie croniche renali Preparazione di una overview delle diverse modalità di trattamento con particolare attenzione a:
  1. confrontare, da un punto di vista micro e macro-economica, le diverse modalità di trattamento per la malattia renale cronica negli Stati membri UE e dei paesi associati (Islanda, Norvegia, Turchia, Svizzera); 2. fattori che influenzano la scelta di quelle modalità negli Stati membri e nei paesi associati (Islanda, Norvegia, Turchia, Svizzera) 3. fattori che influenzano la scelta di trattamento dal punto di vista dei pazienti e dei medici
  2. impatto della scelta del trattamento sui bilanci sanitari
  Il Centro Nazionale Trapianti è co-leader del WP4 assieme all’Academisch Medisch Centrum partner del progetto in rappresentanza dell’European Renal Association – European Dyalisis and Transplant Association (ERA-EDTA) e si occuperà nello specifico della valutazione e analisi dell'impatto dei costi delle diverse opzioni di trattamento delle patologie renale croniche (CKD). WP5 - Creazione di registri di follow-up donatori viventi WP 5 sosterrà l'istituzione da parte degli Stati membri dell'UE (SM) di registri per il follow-up dei donatori di rene da vivente, in linea con l'articolo 15 della Direttiva 2010/53/UE. Questo WP sosterrà gli stati membri a costruire il proprio sistema nazionale di follow-up dei donatori viventi e, per gli stati interessati (e non solo), per lo sviluppo e l'attuazione di un comune, strumento sovranazionale di condivisione dei i loro dati. Tale strumento operativo sarà basato su esperienze pregresse e raccomandazioni formulate da precedenti progetti finanziati dall'UE (ACCORD Joint Action). WP6 - Creazione di un registro di follow-up dei pazienti trapiantati Creazione di uno strumento operativo sovranazionale (registro) per il follow-up dei pazienti trapiantati. Obiettivo principale di questo pacchetto di lavoro sarà quello di prevedere l'istituzione di un registro di follow-up di pazienti sottoposti a trapianto di rene in tutti gli Stati membri. Inoltre, la raccolta delle informazioni sulla qualità della vita dei pazienti trapiantati permetterà di valutare in maniera più ampia i benefici del trapianto. Tale strumento operativo sarà basato su esperienze pregresse e raccomandazioni formulate da precedenti progetti finanziati dall'UE (progetto EFRETOS). Sito web: www.edith-project.eu Brochure: edith-laymans-brochure
La Commissione Europea il 26 gennaio 2017 ha adottato il Workplan 2017 nell’ambito del Terzo Programma di Salute Pubblica 2014-2020. Con l'adozione del terzo programma si apre una nuova fase di sostegno agli interventi a favore della salute pubblica nell'Unione Europea. Tra le varie Joint Action proposte segnaliamo le seguenti: La Joint Action on health inequalities ha l’obiettivo di sviluppare un quadro politico chiaro con azioni e raccomandazioni per l'attuazione locale e l’implementazione a livello nazionale e regionale, al fine di combattere le disuguaglianze in salute e di sostenere i sistemi sanitari affrontando le sfide legate all’integrazione dei gruppi vulnerabili. Il lavoro dovrà concentrarsi sull’individuazione e l'attuazione di politiche e pratiche che possono contribuire ad una riduzione delle disuguaglianze sanitarie. Il Budget previsto è 2.500.000,00 €. La Joint Action Innovative Partnership on Action against Cancer dovrà rafforzare la prevenzione del cancro attraverso programmi basati sullo screening dei tumori, sviluppando ulteriormente i principi della raccomandazione 2003 sullo screening dei tumori, con particolare attenzione a screening genetico e medicina personalizzata. L'azione sarà mappare tutte le linee guida esistenti in materia di trattamenti innovativi sul cancro e creare una banca dati accessibile per i professionisti. Il Budget previsto è 4.500.000,00 €. La Joint Action supporting the eHealth Network ha lo scopo di facilitare l'assistenza sanitaria transfrontaliera all'interno dell'UE, superare le barriere nella realizzazione di soluzioni digitali nei sistemi sanitari degli Stati membri e fornire il sostegno politico necessario per l'infrastruttura eHealth Digital Service Infrastructure (eHDSI) con l’obiettivo di attuare la Strategia per il Mercato Unico Digitale della Commissione per quanto riguarda l'interoperabilità e la standardizzazione. L'azione comune sarà coordinare le posizioni dello Stato membro, supportare attività che riguardino lo scambio di dati sanitari tra gli Stati membri, indagare su una soluzione sostenibile per attuare lo scambio di dati continuo anche oltre il 2020, sostenere l'attuazione del Piano d'Azione eHealth 2012-2020. Il Budget previsto è 2.700.000,00 €. La Joint Action on Health Information towards a sustainable EU health information system that supports country knowledge, health research and policy-making ha come obiettivo: a) portare alla creazione di un consorzio per un'infrastruttura europea di ricerca (ERIC) sulla Health Information; b) coordinare tutte le reti di esperti in materia di informazione sanitaria sviluppate dal BRIDGE garantendo la loro transizione al consorzio ERIC; c) facilitare il coinvolgimento degli Stati membri nel Consorzio ERIC e agire di concerto con gli Stati membri che non sono attualmente parte del processo. Infine, sostenere la fase di start-up del consorzio una volta attivato. L'impatto principale atteso è una solida e sostenibile infrastruttura sull'informazione sanitaria dell'UE (ERIC) facilitando la ricerca e le politiche di salute evidence-based negli Stati membri. Il Budget previsto è di 4.000.000,00 €. scadenza: 11 maggio 2017 Per saperne di più: https://ec.europa.eu/health/programme/events/adoption_workplan_2017_en
I Bandi 2017 di Fondazione Cariplo, riguardanti l’area Ricerca Scientifica sono: Formazione e avviamento alla carriera di medici-ricercatori. Scadenza 11/05/2017 Ricerca sociale sull’invecchiamento: persone, luoghi e relazioni. Scadenza 27/04/2017 Ricerca biomedica condotta da giovani ricercatori. Scadenza 18/04/2017 Ricerca biomedica sulle malattie legate all’invecchiamento. Scadenza 06/04/2017 Ricerca dedicata al dissesto idrogeologico: un contributo per la previsione, la prevenzione e la mitigazione del rischio. Scadenza 13/04/2017 Bando congiunto ricerca integrata sulle biotecnologie biotecnologie industriali e sulla bioeconomia. Edizione 2017. Scadenza 04/05/2017 La procedura di selezione dei progetti presentati sui bandi si articola in due fasi: Selezione: riguarda l’ammissibilità formale della proposta e la coerenza della stessa rispetto ai contenuti e alle finalità esplicitate dal bando, Valutazione: a cui accedono esclusivamente le proposte risultate idonee, è incentrata sull’esame di merito dei singoli progetti.Sono considerate inammissibili le proposte:a) presentate da un soggetto che non può essere destinatario di un contributo da parte della Fondazione (es. Enti con fini di lucro)b) incomplete, vale a dire inoltrate con modulistica non integralmente compilata o sprovvista di uno o più allegati obbligatoric) incoerenti con le finalità, le linee guida e i requisiti previsti dal bandod) presentate in ritardo rispetto alla scadenza (solo nel caso di bandi con scadenza) Per saperne di più: http://www.fondazionecariplo.it/it/bandi/index.html
È stato pubblicato sul sito del Ministero della salute Bando Ricerca finalizzata anno 2016 http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_bandi_135_listaFile_itemName_0_file.pdf Queste le 4 fasi per la presentazione della proposta: • 21 giugno – 5 Luglio Accreditamento dei Principal Investigator e dei Ricercatori collaboratori. • 28 giugno – 28 luglio Presentazione della proposta progettuale • 29 luglio – 4 agosto Comunicazione da parte del Ministero alle Istituzioni Finanziatrici • 5 agosto – 6 settembre le Istituzioni Finanziatrici dovranno dichiarare l’eleggibilità dei WP L'accreditamento dei candidati ricercatori sia come Principal Investigator che come Ricercatore Collaboratore, la prima fase, è preliminare alla presentazione del progetto ed è consentito solo via web, all'indirizzo del workflow della ricerca http://ricerca.cbim.it I progetti presentati dovranno avere come finalità: • sviluppare procedure altamente innovative e nuove conoscenze utili al miglioramento delle opportunità di prevenzione, diagnosi, trattamento, riabilitazione anche attraverso studi e sperimentazioni di carattere clinico (progetti di produzione di nuove conoscenze - "theory-enhancing" - biomedici); • valutare la sicurezza, efficacia, costo-efficacia, di trattamenti/tecnologie/interventi sanitari per cui sussistano significativi margini di incertezza relativamente agli aspetti menzionati, anche con studi clinici di fase 3 e 4 (ricerca applicata - "change-promoting" - clinico-assistenziali); • valutare i fattori professionali, organizzativi e di sistema che condizionano efficacia ed efficienza dei servizi sanitari e/o l'impatto sulla qualità di innovazioni cliniche, organizzative, gestionali e di finanziamento; Sviluppo ed applicazione di metodologie e strumenti per migliorare la comunicazione con i cittadini ed i pazienti e promuoverne la partecipazione; Studi finalizzati ad analizzare i bisogni assistenziali delle fasce sociali più deboli sotto il profilo sociale ed economico e le risposte assistenziali dei servizi (ricerca applicata - "change-promoting" - clinico-assistenziali); • affrontare tematiche rilevanti per la sicurezza alimentare e il benessere animale (ricerca applicata "change-promoting o progetti di produzione di nuove conoscenze - "theory-enhancing"); • affrontare tematiche rilevanti per le patologie di origine ambientale, la sicurezza negli ambienti di lavoro e le patologie occupazionali (ricerca applicata - "change-promoting o progetti di produzione di nuove conoscenze - "theory-enhancing"). • Sono previste 5 tipologie progettuali: Progetti Ordinari di Ricerca Finalizzata. (RF), Progetti Estero (PE), Progetti Cofinanziato (PC): Progetti Ordinari presentati da Giovani Ricercatori (GR),Programmi di Rete (NET). Sono stati stanziati complessivamente euro 135.392.176,05 su fondi dell’esercizio finanziario 2014 - 2015
• Data di scadenza : 13/04/2016 • Programma di finanziamento : Horizon 2020 - Sfida sociale 1: Salute, cambiamento demografico e benesser • Ente finanziatore : Commissione Europea • Budget (€) : 100% Per saperne di più: https://ec.europa.eu/research/participants/portal/desktop/en/opportunities/h2020/topics/3058-sc1-hco-06-2016.html
• Data di scadenza : 16/02/2016 • Programma di finanziamento : Horizon 2020 - Sfida sociale 1: Salute, cambiamento demografico e benessere • Ente finanziatore : Commissione Europea • Budget (€) : 10.000.000,00 • % co-finanziamento UE: 100% Per saperne di più: http://ec.europa.eu/research/participants/data/ref/h2020/wp/2016_2017/main/h2020-wp1617-health_en.pdf
Ottenere staminali in laboratorio, ancora un passo avanti
Uno studio internazionale condotto dai ricercatori del Mar Medical Research Institute (IMIM), pubblicato sulla rivista Nature Communications, ha rivelato che l'intensità o l'efficienza nell’attivazione di una proteina chiamata Notch, tra l’altro coinvolta nelle diverse fasi dello sviluppo embrionale, determina il destino delle cellule, vale a dire stabilisce se dalle cellule si formeranno arterie o cellule ematopoietiche, ovvero cellule staminali del sangue. La grande differenza consiste nel fatto, non banale, che per le cellule che andranno a costituire le arterie devono essere attivate numerose molecole Notch, mentre per quelle che andranno a costituire le cellule ematopoietiche ne servono molte meno. Secondo il Anna Bigas, coordinatrice del gruppo di studio sulle cellule staminali e il cancro al Mar Medical Research Institute, “per raggiungere questi livelli di attivazione, c'è una competizione tra due proteine che attivano la molecola Notch, ovvero tra due leganti”. Grazie agli studi condotti da questo stesso gruppo e da altriera già noto che l'attivazione Notch avesse un ruolo essenziale nella formazione di arterie e di cellule staminali ematopoietiche. Si sapeva, inoltre, che le proteine responsabili di questa attivazione fossero, rispettivamente, la Delta4 ligandi e la Jagged1. Ma non si era affatto compreso quali fossero i meccanismi di attivazione. Con questo studio i ricercatori hanno mostrato come funziona questo segnale che permette di raggiungere un certo livello di attivazione e di dare corpo a due diversi tipi di cellule. La comprensione di questo meccanismo di attivazione è importante per determinare i segnali necessari per generare cellule staminali ematopoietiche in laboratorio e se questo viene fatto con cellule staminali embrionali o con cellule provenienti da altre fonti. “Attualmente le cellule ottenute in laboratorio hanno sì le caratteristiche di cellule staminali, ma il processo che porta alla realizzazione non è ancora molto efficiente né riproducibile”. Questo studio, invece, ha il potenziale per migliorare la qualità e l'efficienza nell'ottenimento di cellule staminali ematopoietiche e, in futuro, potrebbe essere possibile per molti pazienti senza donatore compatibile ottenere un trapianto”. Questo, almeno, è quello che sperano i ricercatori. Al momento, i ricercatori hanno potuto svelare il meccanismo grazie allo studio e all’utilizzo di cellule di topo. Il prossimo passo sarà quello di riprodurre la studio utilizzando cellule embrionali umane e gli autori sono fiduciosi che funzionerà in modo simile. Inoltre ritengono che sia altamente possibile che meccanismi simili si potranno trovare nella generazione di altri tipi di cellule. In conclusione, anche se questo non sarà immediatamente applicabile nella pratica clinica perché non tutti i segnali sono noti, né è noto come regolarli, i ricercatori stanno comunque gradualmente lavorando alla stesura di un preciso protocollo per generare cellule che possono poi essere trapiantate. In definitiva, se tutto ciò confermerà le intuizioni dei ricercatori, saremo in presenza di un grande passo avanti per la medicina rigenerativa. Bibliografia. Gama-Norton L, Ferrando E, Ruiz-Herguido C, et al. Notch signal strength controls cell fate in the haemogenic endothelium. Nat Commun. 2015; 6:8510.        
La proteina che nutre il rene superstite
I ricercatori hanno trovato la spiegazione del perché quando si finisce con un solo rene l'organo rimanente diventi più grande (Harris RC, et al. Toward a unified theory of renal progression. Annu Rev Med. 2006). Quando un rene viene rimosso a causa di un trauma, di una patologia o per la donazione da vivente, il rene superstite può rapidamente diventare dal 50 al 60% più grande, nel tentativo fisiologico di espandere la propria capacità funzionale. Ora i ricercatori hanno dimostrato che l'aumento del flusso ematico al rene superstite, che deriva dalla riduzione da due a un solo organo, porta a un significativo incremento di aminoacidi e proteine di costruzione che innescano tale crescita. Ci si è sempre chiesti quale fosse il meccanismo fisiologico attraverso il quale i nefroni diventano più grandi. Dieci anni or sono lo stesso autore in un articolo pubblicato sulla rivista della Società Americana di Nefrologia (JASN) aveva intuito che l’attivazione di una proteina chiamata mTOR potesse giocare un ruolo importante in questo meccanismo fisiologico. Tuttavia, non era chiaro come questo segnale di crescita che scomponeva la proteina mTOR in due complessi multiproteici distinti (mTORC1 e mTORC2) venisse trasmesso (Laplante M, et al. mTOR signaling in growth control and disease. Cell 2012). Ora il gruppo di ricerca ha osservato che, su modello murino, la maggiore disponibilità di aminoacidi aumenta l’attivazione di mTORC1. “Una cellula per diventare più grande deve avere un incremento della sintesi proteica che è appunto regolata dalla mTORC1”, spiega Chen in quest’ultimo articolo pubblicato su Clinical Investigation. “Nei reni l’mTORC1 svolge più che altro la funzione di mantenere integro lo status quo attraverso la regolazione della sintesi proteica. Quando un rene viene perduto, l’organo controlaterale superstite richiede più aminoacidi attraverso l’attivazione di un enzima messaggero di classe III (fosfatidilinositolo 3-chinasi, o PI3K) che apporta un maggiore numero di proteine”. Quando i ricercatori hanno eseguito la nefrectomia nei topi il flusso di sangue al rene residuo è aumentato immediatamente e con esso la disponibilità di aminoacidi nonché l'attivazione della proteina mTORC1. A un giorno dalla nefrectomia le dimensioni del rene erano già aumentate, raggiungendo una crescita del 50-60% in più ad un follow-up di tre mesi. Ma questo non è il solo meccanismo attraverso il quale un rene aumenta di dimensione. In un altro modello di studio, gli stessi ricercatori hanno scoperto che nei topi privi del gene Pten (uno dei principali geni oncosoppressori del nostro corpo), che consente la produzione di una proteina che aiuta a mantenere la divisione cellulare e la crescita sotto controllo, il percorso di attivazione era leggermente diverso. In questo caso il complesso multiproteico gemello (mTORC2) è stato attivato tramite rimozione del gene, che, attraverso una serie di molecole di segnalazione intermedie, ha attivato la produzione di mTORC1. Si tratta in realtà di un evento usuale attraverso cui l’mTORC2 attiva l’mTORC1. Ma, quando i ricercatori hanno rimosso anche il gene Pten dall’altro rene, l’mTORC1 non aveva più bisogno del complesso multiproteico gemello per diventare attivo. Praticamente senza il gene Pten entrambi i reni sono divenuti più grandi e quando è stata somministrata rapamicina, che inibisce l’mTORC1, entrambi sono diventati più piccoli. Ora i ricercatori vogliono sapere di più sul perché l'ipertrofia compensatoria sembri, a un certo punto, fermarsi, e desiderano capire se la notevole ipertrofia possa essere, in definitiva, un male per la funzionalità renale, come sospetta Chen e come già ipotizzato in passato (Brenner BM, et al. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Int Suppl. 1997). La condizione di monorene può dipendere da tante cause (agenesia renale, traumi, patologie ecc.), ma si verifica anche nel donatore di rene da vivente e nel trapiantato. Secondo l’autore è quindi fondamentala saperne di più sull’innesco di crescita, perché un giorno si potrebbe intervenire per limitare la risposta e contribuire a garantire che il rene solitario continui a funzionare bene. Bibliografia Chen JK, Nagai K, Chen J, Harris RC, et Al. Phosphatidylinositol 3-kinase signaling determines kidney size. J Clin Invest. 2015 May 18. pii: 78945. [Epub ahead of print].          

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