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La proteina che nutre il rene superstite
I ricercatori hanno trovato la spiegazione del perché quando si finisce con un solo rene l'organo rimanente diventi più grande (Harris RC, et al. Toward a unified theory of renal progression. Annu Rev Med. 2006). Quando un rene viene rimosso a causa di un trauma, di una patologia o per la donazione da vivente, il rene superstite può rapidamente diventare dal 50 al 60% più grande, nel tentativo fisiologico di espandere la propria capacità funzionale. Ora i ricercatori hanno dimostrato che l'aumento del flusso ematico al rene superstite, che deriva dalla riduzione da due a un solo organo, porta a un significativo incremento di aminoacidi e proteine di costruzione che innescano tale crescita. Ci si è sempre chiesti quale fosse il meccanismo fisiologico attraverso il quale i nefroni diventano più grandi. Dieci anni or sono lo stesso autore in un articolo pubblicato sulla rivista della Società Americana di Nefrologia (JASN) aveva intuito che l’attivazione di una proteina chiamata mTOR potesse giocare un ruolo importante in questo meccanismo fisiologico. Tuttavia, non era chiaro come questo segnale di crescita che scomponeva la proteina mTOR in due complessi multiproteici distinti (mTORC1 e mTORC2) venisse trasmesso (Laplante M, et al. mTOR signaling in growth control and disease. Cell 2012). Ora il gruppo di ricerca ha osservato che, su modello murino, la maggiore disponibilità di aminoacidi aumenta l’attivazione di mTORC1. “Una cellula per diventare più grande deve avere un incremento della sintesi proteica che è appunto regolata dalla mTORC1”, spiega Chen in quest’ultimo articolo pubblicato su Clinical Investigation. “Nei reni l’mTORC1 svolge più che altro la funzione di mantenere integro lo status quo attraverso la regolazione della sintesi proteica. Quando un rene viene perduto, l’organo controlaterale superstite richiede più aminoacidi attraverso l’attivazione di un enzima messaggero di classe III (fosfatidilinositolo 3-chinasi, o PI3K) che apporta un maggiore numero di proteine”. Quando i ricercatori hanno eseguito la nefrectomia nei topi il flusso di sangue al rene residuo è aumentato immediatamente e con esso la disponibilità di aminoacidi nonché l'attivazione della proteina mTORC1. A un giorno dalla nefrectomia le dimensioni del rene erano già aumentate, raggiungendo una crescita del 50-60% in più ad un follow-up di tre mesi. Ma questo non è il solo meccanismo attraverso il quale un rene aumenta di dimensione. In un altro modello di studio, gli stessi ricercatori hanno scoperto che nei topi privi del gene Pten (uno dei principali geni oncosoppressori del nostro corpo), che consente la produzione di una proteina che aiuta a mantenere la divisione cellulare e la crescita sotto controllo, il percorso di attivazione era leggermente diverso. In questo caso il complesso multiproteico gemello (mTORC2) è stato attivato tramite rimozione del gene, che, attraverso una serie di molecole di segnalazione intermedie, ha attivato la produzione di mTORC1. Si tratta in realtà di un evento usuale attraverso cui l’mTORC2 attiva l’mTORC1. Ma, quando i ricercatori hanno rimosso anche il gene Pten dall’altro rene, l’mTORC1 non aveva più bisogno del complesso multiproteico gemello per diventare attivo. Praticamente senza il gene Pten entrambi i reni sono divenuti più grandi e quando è stata somministrata rapamicina, che inibisce l’mTORC1, entrambi sono diventati più piccoli. Ora i ricercatori vogliono sapere di più sul perché l'ipertrofia compensatoria sembri, a un certo punto, fermarsi, e desiderano capire se la notevole ipertrofia possa essere, in definitiva, un male per la funzionalità renale, come sospetta Chen e come già ipotizzato in passato (Brenner BM, et al. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Int Suppl. 1997). La condizione di monorene può dipendere da tante cause (agenesia renale, traumi, patologie ecc.), ma si verifica anche nel donatore di rene da vivente e nel trapiantato. Secondo l’autore è quindi fondamentala saperne di più sull’innesco di crescita, perché un giorno si potrebbe intervenire per limitare la risposta e contribuire a garantire che il rene solitario continui a funzionare bene. Bibliografia Chen JK, Nagai K, Chen J, Harris RC, et Al. Phosphatidylinositol 3-kinase signaling determines kidney size. J Clin Invest. 2015 May 18. pii: 78945. [Epub ahead of print].          
HORIZON 2020 - CANDIDATURE PER ESPERTI INDIPENDENTI L’invito è rivolto ad esperti individuali, agenzie di ricerca, istituti di ricerca, università, organizzazioni della società civile e imprese, per la creazione di una banca dati di esperti indipendenti e organizzazioni competenti che possono essere chiamati ad assistere i servizi della Commissione nello svolgimento di compiti legati ad Orizzonte 2020, il programma quadro di ricerca e innovazione (2014-2020) e al programma di ricerca e formazione della Comunità europea dell’energia atomica (2014-2018) che integra Orizzonte 2020, il programma quadro di ricerca e innovazione («programma Euratom») e il Fondo di ricerca carbone e acciaio (RFCS). I candidati devono avere un alto livello di competenza nei settori della ricerca e dell’innovazione e, inoltre, devono essere disponibili per incarichi occasionali di breve durata. Le candidature devono essere presentate esclusivamente online tramite il “Partecipant Portal” al seguente indirizzo web: http://ec.europa.eu/research/ participants/portal/desktop/en/experts/index.html
Trapianto polmonare in pazienti HIV-positivi, opzione perseguibile?
L’infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) è stata considerata per molto tempo una controindicazione al trapianto polmonare, principalmente per i potenziali rischi aggiuntivi legati all’immunosoppressione. Negli ultimi dieci anni l'esperienza maturata con i trapianti di rene e di fegato nel contesto di questo stato infettivo è cresciuta notevolmente con esiti soddisfacenti inducendo a rivedere la posizione ostativa verso il trapianto di polmone in questa categoria di pazienti e a rivalutarne le controindicazioni. Attualmente sono scarse le evidenze su cui contare per indirizzare il processo decisionale medico nell’approccio al trapianto in questi soggetti. Gli autori di un nuovo studio pubblicato sugli Annals of the American Thoracic Society hanno quindi voluto contribuire alla letteratura esistente, riportando i risultati ottenuti in tre pazienti HIV positivi sottoposti a trapianto polmonare. Nel valutare gli effetti del trapianto hanno, pertanto, verificato: l’eventuale insorgenza di infezioni o neoplasie opportunistiche HIV-correlate, le interazioni farmacologiche e l’entità del rigetto acuto. I tre pazienti trapiantati erano stati attentamente controllati con terapia antiretrovirale (ART) e non presentavano viremia HIV nei due anni precedenti il trapianto, né particolari resistenze ai farmaci antiretrovirali standard. Dall’analisi retrospettiva dei tre casi studiati gli autori hanno osservato che nessuno di loro presentava ricomparsa a lungo termine di viremia HIV o altre complicanze legate alla terapia immunosoppressiva. La conta dei CD4 diminuiva inizialmente in un paziente che comunque recuperava dopo circa un anno con la terapia antiretrovirale. Il rigetto acuto si è verificato in tutti e tre i pazienti, in due dei quali, trapiantati entrambi per fibrosi polmonare idiopatica, si è presentato in forma lieve. A 15 e a 41 mesi dall’evento i pazienti avevano pienamente recuperato e presentavano buone condizioni di salute. Nel terzo paziente, sottoposto a trapianto bilaterale per ipertensione arteriosa polmonare, si verificavano tre episodi di rigetto acuto refrattari alle terapie sui quali s’instauravano una sindrome da bronchiolite obliterante e un quadro di polmonite da virus respiratorio sinciziale a seguito dei quali si rendeva necessario un ricovero a 15 mesi dal trapianto con esito infausto a 43 mesi. Gli autori commentano che, come in altri trapianti di organi solidi, il rigetto acuto rimane una grande preoccupazione. I team del Houston Methodist Hospital e della San University of California di San Francisco, dove sono stati eseguiti i tre trapianti, riferiscono che in questi pazienti la sorveglianza post-trapianto deve iniziare molto presto. In uno dei pazienti, infatti, è stata evidenziata una recrudescenza della viremia HIV entro 10 giorni dal trapianto. Il farmaco era stato sospeso nei primi quattro giorni e questo è bastato per far tornare il virus. "Purtroppo non tutti i pazienti HIV-positivi possono essere candidati al trapianto", afferma dottor Harish Seethamraju durante una sessione late-breaking abstract al congresso mondiale dell’ American College of Chest Physicians. "La capacità di gestire farmaci complessi rappresenta una sfida impegnativa per ogni persona: coloro i quali hanno una conoscenza approfondita della propria malattia e sono in grado di gestire bene il loro stato per un periodo di tempo prolungato, costituiscono, indubbiamente, i candidati ideali”. Il trapianto di polmone può essere quindi fattibile ma per i pazienti accuratamente selezionati in un quadro di infezione da HIV controllata. Dall’esperienza osservata in questi tre trapiantati gli autori concludono che il rigetto acuto rimane un’evenienza temibile e più comune in questi pazienti rispetto ad altri. Bibliografia. Kern R, Seethamraju H, Blanc PD, et al. The Feasibility of Lung Transplantation in HIV Seropositive Patients. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun 25. [Epub ahead of print]  
I tumori del fegato costituiscono una condizione clinica frequente e rilevante: il ricorso al trapianto, in questi casi, è ancora dibattuto, in particolare per l’alto rischio di recidive neoplastiche.
Trapianto di fegato per i tumori epatici, una revisione sistematica
I miglioramenti nella gestione clinica e farmacologica del trapianto di fegato hanno portato come “effetto collaterale” l’estensione delle indicazioni per questa procedura. I tumori del fegato costituiscono una condizione clinica frequente e rilevante: il ricorso al trapianto, in questi casi, è ancora dibattuto, in particolare per l’alto rischio di recidive neoplastiche. In una review presentata su The World Journal of Gastroenterology gli autori valutano gli attuali orientamenti nell’approccio ai diversi tipi di neoplasie (epatocarcinoma HCC, colangiocarcinoma, metastasi epatiche e altri rari tumori), attraverso la revisione della letteratura degli ultimi 10 anni: uno stato dell’arte molto utile a cui attingere per avere un’idea su come vengo affrontate alcune delicate situazioni e sui mutamenti osservate nel tempo. Un primo interrogativo riguarda i criteri di Milano ai quali ci si è sempre riferiti per la valutazione dei pazienti con HCC (nodulo singolo <5 cm o fino a 3 noduli <3 cm) e su cui il gruppo di S. Francisco propone e attua un allargamento (1 lesione < 6,5 centimetri o fino a 3 lesioni < 4,5 centimetri) con risultati soddisfacenti in termini di sopravvivenza libera da recidiva. Da segnalare che l’incidenza di HCC è in forte aumento (Altekruse SF, et al. Hepatocellular carcinoma incidence, mortality, and survival trends in the United States from 1975 to 2005. J Clin Oncol. 2009. Inoltre, con questi criteri, altri gruppi di trapianto hanno recentemente sviluppato protocolli di downstaging, comprendenti i trattamenti chirurgici o loco-regionali dell’epatocarcinoma, che hanno aumentato la sopravvivenza post-operatoria dei riceventi. Tuttavia, sebbene la previsione di sopravvivenza sia recentemente diventata più accurata e precisa, non è ancora stato raggiunto un accordo tra i centri su quale tasso di sopravvivenza possa essere considerato “accettabile” nel bilanciare la più alta probabilità di cura con l’effettiva disponibilità di organi. Il colangiocarcinoma (CCA) può essere trattato con il trapianto nei pazienti non resecabili a causa dell’epatopatia o per difficoltà tecniche anatomiche. Il gruppo della Mayo Clinic ha sviluppato in proposito un protocollo ben definito di chemioradiazione neoadiuvante per la stadiazione laparotomica prima dell’eventuale trapianto (De Vreede I, et al. Prolonged disease-free survival after orthotopic liver transplantation plus adjuvant chemoirradiation for cholangiocarcinoma. Liver Transpl. 2000), che ha portato la sopravvivenza a lungo termine libera da malattia paragonabile ad altre indicazioni (Gu J, et al. Efficacy and safety of liver transplantation in patients with cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2012). Questi dati sono stati confermati in una recente revisione che ha sintetizzato i risultati del trapianto di fegato per CCA confrontando i tassi di sopravvivenza degli studi effettuati prima e dopo lo sviluppo del "protocollo Mayo" (Schmeding M, et al. Liver transplantation for intra- and extrahepatic cholangiocarcinoma. Ann Transplant. 2013). Permangono, tuttavia, alcuni problemi che riguardano l’elevato tasso di drop-out e il notevole punteggio Meld di questi pazienti (Darwish Murad S, et al. Predictors of pretransplant dropout and posttransplant recurrence in patients with perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology. 2012). Ciò porta ad affermare che il protocollo della Mayo Clinic è efficace per alcuni casi di CCA, soprattutto quando la funzionalità epatica è deteriorata a causa della malattia epatica sottostante. I pazienti con una malattia di base come la colangite sclerosante primitiva, ad esempio, potrebbero beneficiare altamente del trapianto perché non sono in grado di tollerare una resezione a causa della ridotta riserva funzionale epatica. Nondimenola resezione epatica è ancora la principale strategia terapeutica che permette non solo risultati di sopravvivenza soddisfacenti, ma anche un risparmio di organi per i pazienti con insufficienza epatica che non hanno un trattamento alternativo al trapianto. In alcuni studi multicentrici è stato indagato anche il trapianto per metastasi epatiche. Da questi studi sembra che il trapianto offra un reale beneficio per le metastasi da tumori neuroendocrini ben differenziati e quando non è richiesta un’estesa exeresi extraepatica (Pavel M, et al. Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology. 2012). Tuttavia se il trapianto può essere una valida opzione per questi casi selezionati, non si può dire altrettanto per le metastasi epatiche da cancro del colon-retto, indicazioni ancora borderline in quanto i dati relativi alla sopravvivenza libera da malattia sono carenti. Ma anche per questa condizione ci sono studi incoraggianti (Hagness M, et al. Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg. 2013). L’articolo conclude con un cenno sui tumori rari. L’epatoblastoma che è il tumore epatico primitivo più frequente nei bambini, si presenta spesso diffuso per cui la resezione chirurgica non è possibile e il trapianto è l’unica opzione. Una recente revisione dei dati sul trapianto effettuato in questi casi negli Stati Uniti tra il 1988 e il 2010 ha rivelato una sopravvivenza a 5 anni superiore al 75%, con un tasso di recidiva fino al 16%. La conclusione è stata che un miglioramento della sopravvivenza potrebbe essere ottenuta, se viene eseguito lo screening radiologico accurato e un protocollo chemioterapico adeguato (Cruz RJ, et al. Analysis of national and single-center incidence and survival after liver transplantation for hepatoblastoma: new trends and future opportunities. Surgery. 2013). L’emangioendotelioma epatico è una neoplasia rara derivata da cellule endoteliali che spesso si presenta come malattia multifocale (81% dei pazienti) o con metastasi extraepatiche. Ha una prognosi intermedia tra l’emangioma benigno e l’angiosarcoma maligno, con un tasso di sopravvivenza inferiore al 50% in assenza di terapia (Ercolani G, et al. Liver transplantation for benign hepatic tumors: a systematic review. Dig Surg. 2010). La resezione è il trattamento gold standard ma non è indicata se il tumore non può essere completamente rimosso. Nonostante la limitata esperienza di trapianto per questa neoplasia, sono stati riportati buoni risultati con una sopravvivenza a 5 anni che varia dal 53% al 80%, anche in presenza di coinvolgimento linfonodale vascolare e ilare (Grossman EJ, et al. Liver transplantation for non-hepatocellular carcinoma malignancy: Indications, limitations, and analysis of the current literature. Liver Transpl. 2010). Sulla base a questa revisione sistematica gli autori concludono che il trapianto è un approccio soddisfacente sia per i tumori primitivi del fegato, sia per quelli secondari. Tuttavia, per ogni singola condizione c’è un richiamo alla necessità di un’attenta valutazione in termini di costi-benefici soprattutto per bilanciare le varie possibilità con l’attuale disponibilità di organi. Pertanto, gli autori raccomandano l’importanza di utilizzare la strategia resettiva, quando possibile, lasciando il trapianto come opzione nei casi di tumore del fegato non operabile a causa della localizzazione diffusa o della malattia epatica avanzata. Bibliografia. Ravaioli M, Ercolani G, Neri F, et al. Liver transplantation for hepatic tumors: a systematic review. World J Gastroenterol. 2014 ;20(18):5345-5352.      
ARTHIQS
Durata: maggio 2014 - aprile 2017 CNT partner L’Azione Congiunta ARTHIQS (Good practice on donation, collection, testing, processing, storage and distribution of gamets for assisted reproductive technologies and hematopoietic stem cells for transplantation) si prefigge di realizzare una serie di linee guida nel settore del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSC) e della procreazione medicalmente assistita (PMA). Questo anche alla luce dell’implementazione della Direttiva 2004/23/EU che definisce norme di qualità e sicurezza per la donazione, l’approvvigionamento, il controllo, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di cellule e tessuti umani. Ha una durata di 36 mesi con inizio a maggio 2014 ed è cofinanziata dalla DG Sanco della Commssione Europea. Tra le azioni previste: 1. Redazione di linee guida per il miglioramento delle competenze nel settore PMA di ciascuno Stato Membro; 2. Definizione di specifiche condivise riguardati le principali caratteristiche dei donatori di HSC (consanguinei e non-consaguinei) e sul registro dei follow-up da implementare a livello nazionale; 3. Definizione dei requisiti minimi per l’autorizzazione/ri-autorizzazione delle CBB (banche del cordone – cord blood banks) e per gli standard qualitativi e quantitativi minimi per le CBB di qualsiasi natura (pubbliche/private, allogeniche/autologhe) L’azione congiunta sarà divisa in 5 pacchetti di lavoro, tre orizzontali (coordinamento, diffusione dei risultati e valutazione) e due tecnici: definizione delle linee guida e formazione per le Autorità Competenti nel settore della PMA (WP4) e linee guida sulla sicurezza nei trapianti di cellule ematopoietiche, registro dei follow-up dei donatori e bancaggio del cordone (WP5). Il Centro Nazionale Trapianti è co-leader del pacchetto sulle cellule ematopoietiche, insieme all’autorità competente della Croazia e al Centro Nazionale Sangue italiano. L’azione nel suo complesso è coordinata dall’Agence de la Biomedecine francese e coinvolge 16 partner di altrettamenti paesi membri. ARTHIQS Newsletter

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